巨噬细胞作为先天免疫系统的关键效应细胞，在应对微环境变化时会发生代谢重编程，这一过程在其功能极化中起决定性作用。丙酮酸激酶M2（PKM2）因其动态变构调节能力，成为连接代谢重编程与免疫应答的关键分子枢纽。尽管PKM2在肿瘤代谢中的作用已被广泛认知，但其在免疫代谢网络中的复杂调控机制尚待深入解析，这显著阻碍了针对代谢重编程的靶向治疗策略的发展。
巨噬细胞代谢重编程与PKM2
代谢重编程是细胞适应内外环境变化的核心机制。在促炎性M1极化状态下，巨噬细胞主要依赖有氧糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP）快速产生ATP和代谢中间体，以支持活性氧（ROS）爆发、促炎因子产生和吞噬活动。而在抗炎或修复性的M2极化状态下，细胞则主要利用氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化来持续产能。PKM2是糖酵解途径中的关键限速酶，也是免疫细胞和肿瘤细胞中的主要同工酶。其活性与构象密切相关：四聚体PKM2具有高丙酮酸激酶活性，促进糖酵解流；而二聚体形式活性低，可抑制糖酵解通量，将代谢中间体导向生物合成途径。更重要的是，二聚体PKM2能转运入核，与低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）等转录因子结合，直接调控糖酵解酶和促炎基因的转录，从而在代谢重编程和免疫应答调控中扮演“门控”角色。
PKM2活性的调控
PKM2的酶活性与其立体构象（单体、二聚体、四聚体）密切相关。果糖-1,6-二磷酸（F-1,6-BP）是其重要的变构激活剂，能促进PKM2由T态（无活性）向R态（活性）转变。相反，草酸盐、半胱氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸等物质可抑制其活性。此外，PKM2可发生磷酸化、乙酰化、SUMO化等多种翻译后修饰，这些修饰影响其寡聚状态、催化活性、蛋白稳定性和亚细胞定位。
PKM2介导的巨噬细胞代谢重编程作为组织疾病的关键靶点
脓毒症
在脓毒症模型中，巨噬细胞PKM2表达显著上调。磷酸化的二聚体PKM2入核后与HIF-1α形成复合物，共同调控高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子的转录激活。PKM2/HIF-1α轴还能通过STAT3磷酸化正反馈放大炎症信号。此外，PKM2介导的糖酵解亢进导致丙酮酸和乳酸堆积，乳酸可激活真核翻译起始因子2α激酶2（EIF2AK2），促进NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体活化，加剧细胞焦亡。
肝病
在酒精性脂肪肝病（AFLD）和代谢相关脂肪肝病（MAFLD）中，肝组织PKM2表达升高，且与巨噬细胞共定位。血纤蛋白原样蛋白2（Fgl2）可直接结合PKM2并共同入核，与HIF-1α形成复合物，调控巨噬细胞代谢重编程。在肝纤维化中，肝细胞坏死释放的卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）与巨噬细胞PKM2结合，增强其稳定性，促进其磷酸化和核转位，激活核因子κB（NF-κB）和HIF-1α通路，诱导M1极化，进而激活肝星状细胞。在肝细胞癌（HCC）中，癌细胞通过外泌体将PKM2传递至单核细胞，诱导其分化为巨噬细胞，重塑肿瘤微环境。
心血管疾病（CVD）
在冠心病（CHD）中，PKM2在巨噬细胞中表达上调，通过PKM2/HIF-1α轴促进糖酵解和炎症反应。此外，PKM2能增加巨噬细胞对脂质的吞噬能力，通过上调分化簇36（CD36）加速泡沫细胞形成和斑块进展。在心肌梗死（MI）中，抑制巨噬细胞PKM2表达可通过调控PKM2/HIF-1α/诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和PKM2/HIF-1α/p-STAT3通路，减轻炎症、缺氧、凋亡和纤维化。在急性心肌损伤中，PKM2-HIF-1α轴是柯萨奇病毒B3诱导的心肌炎的重要发病机制。
肺炎与急性肺损伤
脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤（ALI）模型中，肺组织PKM2水平升高。ROS-共济失调毛细血管扩张突变检查点激酶2（Chk2）信号介导Chk2与PKM2的结合和磷酸化修饰，激活PKM2的促炎功能。在poly(I:C)/LPS诱导的ALI模型中，PKM2核转位通过增强糖酵解促进铁死亡。Toll样受体（TLR）/去乙酰化酶Sirtuin 1（SIRT1）通路上调核PKM2表达，激活NLRP3/caspase-1信号级联，导致Gasdermin D蛋白切割，引发细胞焦亡。
脑疾病
在阿尔茨海默病（AD）、缺血性脑损伤、创伤性脑损伤等模型中，小胶质细胞PKM2表达显著增加。二聚体PKM2入核后与转录因子结合，上调糖酵解和促炎基因表达。PKM2介导的糖酵解增强乳酸生成，乳酸作为组蛋白乳酰化的底物，上调组蛋白H4第12位赖氨酸乳酰化（H4K12la），进一步促进小胶质细胞激活和Aβ沉积。此外，小胶质细胞PKM2/星形胶质细胞补体成分3（C3）/神经元C3a受体（C3aR）交互对话介导神经元损伤，而PKM2/β-连环蛋白（β-catenin）/溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）通路介导小胶质细胞过度吞噬，导致突触丧失。
PKM2的药理学调控
PKM2的干预策略主要分为激动剂和抑制剂。激动剂如TEPP-46和DASA-58可稳定PKM2四聚体构象，促进葡萄糖代谢进入三羧酸循环，使巨噬细胞从促炎糖酵解状态向氧化代谢状态转变，从而抑制M1极化。抑制剂如Compound 3K和天然化合物紫草素（Shikonin）则通过破坏二聚体稳定性、阻止其核转位，抑制其作为HIF-1α或STAT3等转录共激活剂的功能，发挥抗炎作用。其他天然产物如Plumbagin、Deoxyelephantopin、Celastrol、Norisoboldine、Capsaicin、Cynaroside、Quercetin、Iridin等也通过不同机制调控PKM2活性。中药复方如犀角地黄汤、四物汤等亦显示可通过调控PKM2相关信号通路发挥治疗作用。
结论与展望
PKM2作为免疫代谢的关键调控节点，通过整合微环境信号，精密调控巨噬细胞代谢重组和功能状态，在多种疾病发生发展中发挥核心作用。未来研究应结合单细胞测序、空间代谢组学等新技术，深入阐明PKM2在复杂疾病网络中的动态功能，为开发精准靶向策略提供新视角。
