金黄色葡萄球菌（SA）是医院内和社区获得性感染的主要致病菌[1],[2]，可引起严重的皮肤和软组织感染、骨髓炎和菌血症，甚至导致死亡[3]。2019年，全球约有107万人死于SA感染，使其成为仅次于结核分枝杆菌的主要细菌性死亡原因[4]。耐甲氧西林SA（MRSA）的出现和全球传播大大增加了临床管理的复杂性和负担，尤其是在免疫功能低下的人群中[5]。传统抗生素治疗效果有限，这凸显了需要创新策略来应对SA感染。疫苗接种是一种特别有前景的方法：它可以从源头预防感染，减轻疾病严重程度，降低死亡率，并减少抗生素的使用，从而有助于控制SA感染和抗菌素耐药性[6]。
葡萄球菌肠毒素B（SEB）是SA的主要毒力因子，可驱动疾病进展和免疫逃逸[7]。作为一种超抗原，SEB能结合MHC II类分子，并直接与共刺激受体CD28和CD86结合[8],[9]，引发广泛的T细胞激活和细胞因子风暴，最终导致严重的毒性休克综合征并加速死亡[10],[11]。SEB在主要的社区相关SA菌株（如ST59菌株）中广泛存在[12]。其结构高度保守且稳定[13]，可通过气溶胶传播，并被归类为B类潜在生物威胁剂[14]。因此，SEB是开发SA疫苗的理想抗原靶点。
脱毒的SEB突变体消除了超抗原活性，在多种动物模型（包括小鼠、仔猪和恒河猴）中表现出强大的保护效果[15],[16]。编码脱毒SEB的mRNA疫苗也在小鼠中引发了强烈的免疫反应[12]。针对SEB的单克隆抗体（M0313 [7]、MB102a [17]）和纳米抗体（Nb6 [18]、Nb8 [19]）同样具有保护作用。我们的团队开发了一种包含L45R、Y89A、Y94A突变的五抗原SA疫苗（rFSAV），目前正在进行III期临床评估（项目编号CTR2016004[20]）。然而，与许多蛋白亚单位疫苗一样，mSEB单独使用时的免疫原性不佳，尤其是在免疫功能低下的患者中保护效果有限。
纳米颗粒可以增强抗原呈递细胞的亚单位抗原摄取和交叉呈递，从而增强免疫反应[21]。mi3纳米颗粒由2-酮-3-脱氧磷酸葡萄糖酸（KDPG）醛缩酶衍生而来，自组装成由60个同源亚单位组成的笼状支架[22]，可作为高效的递送平台[23]。利用SpyTag-SpyCatcher系统，将流感病毒神经氨酸酶（NA）、经典猪瘟病毒（CSFV）E2糖蛋白和猴痘病毒M1R/A35R抗原结合到mi3表面，显著提高了疫苗的保护效果[22],[24],[25]。为了增强mSEB的免疫原性和保护作用，我们使用SpyTag-SpyCatcher系统将其表面展示mSEB（mSEB-mi3），系统优化了该纳米颗粒平台的佐剂配比，并在小鼠毒素挑战和细菌感染模型中评估了其保护效果和作用机制。
