类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性炎症性关节病，但最严重的关节外表现——间质性肺病（ILD）却常常被忽视。RA-ILD已成为RA患者死亡的主要原因之一，其治疗面临巨大挑战：既要控制关节炎症，又要延缓肺纤维化进展，而常用抗风湿药物对肺部病变的效果不明确，甚至存在潜在的肺毒性风险。这种两难境地使得风湿科和呼吸科医生在临床决策时常常陷入困境。
为系统解决这些问题，研究人员在《Drugs》杂志上发表了最新综述，从发病机制入手全面梳理了RA-ILD的治疗策略。研究团队采用文献系统回顾方法，整合了截至2025年的临床指南、随机对照试验和真实世界研究数据，重点分析了来自国际多中心队列（如英国风湿病学会生物制剂登记系统、NEREA登记系统等）的临床证据。通过比较不同治疗方案的疗效和安全性数据，评估了传统合成DMARDs、生物制剂、靶向合成DMARDs以及抗纤维化药物在RA-ILD中的应用价值。
发病机制方面，研究揭示了RA-ILD与特发性肺纤维化（IPF）的异同。虽然二者都涉及异常修复反应导致肺纤维化，但RA-ILD发生在系统性炎症和自身免疫背景下，肺组织中可见更多CD4+淋巴细胞、B淋巴细胞和树突状细胞聚集。遗传因素如MUC5B rs35705950启动子变异被证实是RA-UIP型的重要风险因素，而端粒相关基因（TERT、RTEL1、PARN）的罕见有害变异也在RA-ILD患者中更为常见。
糖皮质激素被证实对炎症性ILD模式（如NSIP和OP）有短期症状缓解作用，但丹麦研究显示其无法改变RA-ILD患者的肺功能下降轨迹。甲氨蝶呤（MTX）的安全性得到重新评估，最新证据表明它不仅不会增加ILD风险，反而可能延迟RA-ILD发生并改善患者生存。肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）的使用需谨慎，因有报道显示可能引发急性ILD加重。
阿巴西普和利妥昔单抗被视为相对安全的选项。Meta分析显示阿巴西普组ILD恶化风险显著低于TNFi组，而利妥昔单抗在逆转肺功能下降方面显示出潜力，特别是在进展性RA-ILD患者中。JAK抑制剂（JAKi）的研究数据有限，但回顾性研究提示巴瑞替尼和托法替布可稳定大多数患者的肺功能，不过需关注其心血管安全风险。白细胞介素-6抑制剂（IL-6i）如托珠单抗的证据较少，通常作为二线选择。
抗纤维化治疗取得重要突破。尼达尼布在INBUILD试验中证实可减缓进行性肺纤维化（PPF）患者的FVC下降，包括RA-ILD患者。吡非尼酮在TRAIL1试验中虽未达到主要终点，但对UIP型患者显示有益趋势。最新药物nerandomilast在III期试验中表现出良好前景，可能通过抑制PDE4B产生抗纤维化和免疫调节双重作用。
对于急性加重（AE-RA-ILD）这一最严重并发症，治疗策略主要借鉴IPF经验，但强调需排除药物毒性和感染因素。大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗的疗效尚未得到充分证实，死亡率仍高达30-58%。
该研究结论强调，RA-ILD治疗需基于多学科团队个体化决策，阿巴西普、利妥昔单抗和JAKi（选择性使用）是关节病变的首选，而肺病变治疗需综合评估。抗纤维化药物与DMARDs联合使用的安全性已在真实世界研究中得到初步验证。未来研究方向包括开发早期生物标志物、探索前期治疗策略以及CAR-T细胞疗法等创新方法。这一全面综述为临床医生提供了重要的决策框架，有助于改善这一难治性疾病的预后。
