引言
炎症性肠病（IBD）是一种慢性、复发性胃肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）[1]。作为一种需要终身管理的慢性疾病，IBD的治疗目标在于减轻炎症反应、维持缓解状态并降低复发率[2]。临床实践中有多种药物可以改善炎症症状，如氨基水杨酸、皮质类固醇和免疫抑制剂[3][4]。近几十年来，生物制剂的出现大大扩展了治疗选择，已成为中度至重度活动性结肠炎患者诱导和维持缓解的一线疗法[1][5]。自获得临床批准以来，针对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的单克隆抗体英夫利昔单抗（IFX）在IBD治疗中显示出显著疗效。然而，IFX主要通过全身给药，仅有少量药物能够积聚在肠道炎症部位，这成为提高治疗效果的主要障碍。
IFX通过静脉输注给药，不仅会引起患者疼痛或不适，还会因脱靶效应和快速代谢而降低治疗效果[6][7]。从口服靶向给药的角度来看，口服给药是最便捷的途径。在IBD的情况下，治疗靶点与口服吸收部位一致，使得药物能够在不进入全身循环的情况下发挥治疗效果[4]。实际上，包括肽、疫苗和单克隆抗体在内的生物制剂由于其大而复杂的分子结构，比小分子药物具有更高的特异性。但这些结构特点也导致它们在胃肠道中的稳定性较差，阻碍了其在体内的有效渗透[8][9][10]。
天然生物材料可作为药物载体，实现靶向给药和控释，因此在IBD的纳米药物输送系统中具有巨大潜力[11][12]。将生物制剂封装在纳米颗粒中可以实现持续或靶向的药物释放，既避免了全身暴露于高浓度IFX的风险，又增强了药物在炎症区域的积累和保留[13]。单宁酸（TA）是一种天然存在的多酚化合物，具有很强的抗氧化和抗炎作用，其酚羟基使其易于与其他聚合物结合[14][15]。研究表明，TA可通过抑制IL-17/NF-κB信号通路来缓解结肠炎[16]。TA介导的相互作用/反应包括氢键、静电相互作用等，其平面芳香核与底物分子的疏水域之间的相互作用可产生疏水性[17][18]。蛋白质与TA之间的主要分子间作用力包括氢键、静电相互作用和疏水相互作用[19]。
本研究的目的是设计一种将IFX输送到炎症部位的口服靶向药物输送系统（图1）。基于疏水相互作用、静电相互作用和氢键，我们制备了由TA、羧甲基壳聚糖（CMC）、IFX和两亲性DSPE-MPEG2000组成的带负电荷纳米复合物。为适应胃肠道复杂的生理环境，这些纳米复合物进一步被封装在海藻酸微球中（纳米微球，NMSs）。最后，我们对合成的纳米复合物和NMSs进行了表征，并研究了它们的理化性质及体外和体内的治疗效果。
材料
单宁酸（纯度>97.5%）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-MPEG2000，纯度>98%）、羧甲基壳聚糖和硫酸葡聚糖钠盐（DSS，分子量=40000）购自Macklin Biochemical Co., Ltd.（上海，中国）。海藻酸钠（SA）购自Aladdin Biochemical Technology Co., LTD（上海，中国）。牛血清白蛋白（BSA）和牛血清白蛋白标记物（FTIC-BSA）购自Solebao Technology Co., Ltd.（北京，中国）。
纳米复合物的合成
纳米复合物的平均粒径、粒径分布（PDI）和Zeta电位见表1。PEG/TA-NPs的平均粒径为132.4 ± 1.665 nm，加入BSA后纳米复合物的粒径没有显著变化。新鲜制备后的PEG/TA-NPs和PEG/TA@BSA-NPs呈球形，粒径约为100 nm，且PEG/TA@BSA-NPs的结构更为紧密（图1A）。PDI是评价纳米颗粒分散性的关键参数
结论
在本研究中，我们成功设计了一种基于TA、DSPE-MPEG2000和CMC自组装的口服结肠靶向纳米复合物，用于精准输送IFX。为防止药物过早释放，将PEG/TA@IFX-NPs进一步封装在海藻酸微球中。在DSS诱导的结肠炎模型中，口服IFX制剂通过减少炎症细胞的浸润和促炎细胞因子的产生，改善了结肠炎小鼠的便血症状并恢复了结肠长度
作者贡献声明
丁振东：撰写初稿、数据整理。朱素燕：撰写、审稿与编辑、数据分析、概念构思。徐莉莉：数据分析。姜琦：数据验证、数据分析。徐洪斌：资源协调、监督。陈春燕：撰写、审稿与编辑、项目管理、概念构思。
致谢
本研究得到了浙江省卫生健康委员会医学健康科学技术项目（项目编号2023RC259）和宁波市自然科学基金（项目编号2023J166）的资助。
