在乳腺癌治疗领域，紫杉醇（Paclitaxel）与白蛋白结合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）作为两种常用化疗药物，长期存在着令人困惑的疗效差异现象。临床观察发现，尽管两种药物具有相似的化学结构，但白蛋白结合型紫杉醇在部分患者中展现出更优的治疗效果。这一现象背后隐藏着怎样的分子机制？肿瘤免疫微环境在其中扮演着什么角色？这些问题一直困扰着研究人员，也成为优化乳腺癌化疗方案的关键科学问题。
为解开这一谜团，研究团队首先通过荟萃分析（meta-analysis）系统比较了两种药物在乳腺癌患者中的疗效差异。结果显示，在接受白蛋白结合型紫杉醇治疗的女性乳腺癌患者中，总体缓解率（overall response rate）和病理完全缓解（pathological complete response）均显著优于紫杉醇治疗组。这一临床发现促使研究人员深入探究两种药物对肿瘤免疫微环境调控的差异。
通过分析患者肿瘤样本，研究团队观察到一个重要现象：在紫杉醇治疗的患者原发性肿瘤中，髓系细胞触发受体2（TREM2）在巨噬细胞中的表达显著上调，而这种变化在白蛋白结合型紫杉醇治疗组中并未出现。更值得关注的是，在转移性乳腺癌中，TREM2+巨噬细胞在原发性肿瘤中的浸润程度明显增加，提示这类细胞亚群可能与肿瘤转移过程密切相关。
为了验证这一假设，研究团队构建了雌性小鼠乳腺癌模型，通过体内实验证实紫杉醇能够特异性招募TREM2+巨噬细胞至原发性肿瘤部位，进而促进乳腺癌肺转移的发生。相比之下，白蛋白结合型紫杉醇则未表现出类似的促转移效应。这一发现从实验层面揭示了两种药物疗效差异的细胞学基础。
在机制探索方面，研究人员发现紫杉醇能够通过增强乳腺癌细胞中转录激活因子3（ATF3）与成纤维细胞生长因子2（FGF2）轴的功能，促使肿瘤细胞分泌大量FGF2。这些分泌的FGF2进而激活巨噬细胞中的早期生长反应蛋白1（EGR1）-TREM2-上皮间质转化（EMT）细胞因子轴，最终导致TREM2+巨噬细胞的扩增和功能活化。
研究的创新之处在于，团队不仅揭示了这一全新的信号通路，还通过基因敲除和药物治疗两种策略验证了TREM2靶向治疗的应用价值。实验表明，通过遗传学方法敲除Trem2基因或使用反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides）进行药理靶向，均能有效抑制紫杉醇诱导的乳腺癌肺转移过程。这一发现为改善紫杉醇治疗效果提供了新的思路。
主要技术方法包括：基于多中心临床数据的荟萃分析、乳腺癌患者肿瘤组织的免疫组化分析、雌性小鼠乳腺癌模型的建立与评估、体内外基因敲除实验、反义寡核苷酸药物治疗实验等。临床样本来源于乳腺癌患者的原发性肿瘤组织。
研究结果
临床疗效差异分析
通过荟萃分析比较紫杉醇与白蛋白结合型紫杉醇的疗效，发现后者在女性乳腺癌患者中具有更高的总体缓解率和病理完全缓解率。
TREM2+巨噬细胞表达特征
在紫杉醇治疗的乳腺癌患者原发性肿瘤中，巨噬细胞TREM2表达显著上调，而白蛋白结合型紫杉醇治疗组未见此现象。转移性乳腺癌患者原发性肿瘤中TREM2+巨噬细胞浸润增加。
动物模型验证
在雌性小鼠乳腺癌模型中，紫杉醇特异性促进肺转移，该过程与TREM2+巨噬细胞向原发性肿瘤的招募密切相关。
分子机制解析
紫杉醇增强乳腺癌细胞ATF3-FGF2轴活性，分泌的FGF2激活巨噬细胞中EGR1-TREM2-EMT细胞因子轴，驱动TREM2+巨噬细胞扩增。
治疗策略探索
基因敲除Trem2或使用反义寡核苷酸靶向TREM2，均可有效抑制紫杉醇诱导的乳腺癌肺转移。
研究结论与意义
本研究系统阐明了紫杉醇与白蛋白结合型紫杉醇疗效差异的免疫学机制，首次发现紫杉醇通过ATF3-FGF2-EGR1-TREM2信号轴促进TREM2+巨噬细胞扩增，进而驱动乳腺癌转移的新机制。这一发现不仅解释了临床观察到的疗效差异现象，更重要的是为改善紫杉醇治疗效果提供了新的靶向策略。研究结果表明，TREM2靶向治疗有望成为增强紫杉醇疗效、同时抑制其促转移副作用的新型联合治疗方案，具有重要的临床转化价值。该研究发表于《Nature Communications》杂志，为乳腺癌化疗方案的优化和个体化治疗提供了重要的理论依据和实践指导。
