引言
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其中乳头状甲状腺癌(Papillary Thyroid Cancer, PTC)约占病例的85%。尽管大多数PTC预后良好，但仍有一部分患者会发展为侵袭性、难治性疾病。与之相对，间变性甲状腺癌(Anaplastic Thyroid Cancer, ATC)则是人类最致命的恶性肿瘤之一，历史中位生存期仅为3至5个月。
体细胞BRAF V600E突变存在于37%至60%的PTC中，尤其是在高细胞亚型中，在ATC中也存在类似比例。BRAF V600E突变的存在与钠碘同向转运体失调有关，降低了肿瘤细胞吸收放射性碘的能力，从而导致RAI耐药。BRAF V600E阳性肿瘤患者更可能表现出更具侵袭性的肿瘤行为以及潜在更高的癌症相关死亡率，需要对复发或转移性疾病进行全身治疗。
分子谱分析的最新进展彻底改变了我们对甲状腺癌生物学的理解，并为靶向治疗开辟了新途径。驱动突变，特别是BRAF V600E突变的识别，导致了靶向酪氨酸激酶抑制剂的发展，这些抑制剂在分化和间变性甲状腺癌中均显示出有前景的治疗潜力，将ATC的12个月总生存率提高至80%。
迄今为止，美国食品药品监督管理局批准用于治疗ATC的唯一BRAF/MEK抑制剂方案是达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)的组合。这一批准最初基于II期ROAR篮子试验的结果，该试验显示了有前景的临床活性，后续研究进一步支持了其疗效。尽管结果令人鼓舞，但达拉非尼和曲美替尼仍然是ATC唯一获批的标记组合，这与黑色素瘤治疗形成对比，后者可使用其他BRAF和MEK抑制剂组合，如维莫非尼(vemurafenib)–考比替尼(cobimetinib)和恩考芬尼(encorafenib)–比尼替尼(binimetinib)。这些替代方案具有略有不同的副作用特征，这可能使临床医生能够在出现严重不良事件时调整治疗，潜在地减少剂量降低或治疗中断的需要。
这些病例说明了精准医疗时代管理晚期甲状腺癌的复杂性，强调了靶向治疗的益处和挑战。
方法
本病例系列介绍了四例晚期甲状腺癌患者：三例PTC，一例ATC，均携带BRAF V600E突变。除病例2使用FoundationOne® CDx外，其余病例均使用Ion Torrent™ Oncomine™ Dx Express Test通过下一代测序进行诊断。
疾病进展使用实体瘤疗效评价标准1.1版进行评估。治疗相关不良事件使用不良事件常用术语标准5.0版进行分级。评估了基线特征、治疗史、疗效和安全性结果。该研究经当地机构审查委员会批准，并依据《赫尔辛基宣言》进行，因其回顾性设计而豁免知情同意。
病例展示
病例1
一名68岁有乳腺癌病史的女性于2024年4月因伴有皮肤浸润的疼痛性颈部肿块就诊。计算机断层扫描成像显示一个浸润性肿块从左甲状腺叶延伸至颈动脉鞘，使颈内静脉向外侧移位，并向后侵犯喉部和椎前筋膜。还注意到可疑的颈部淋巴结病。初始细针穿刺活检结果不确定，介于低分化甲状腺癌和髓样甲状腺癌之间。然而，随后的细针活检证实为BRAF-V600E突变型ATC。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描显示局部晚期疾病，无远处转移。
她开始服用达拉非尼和曲美替尼，几天内临床症状改善，表现为疼痛减轻和颈部肿胀减少；然而，治疗开始1个月后，她出现3级脑病，需要住院治疗。她出现发热和急性意识模糊状态，并接受了广泛的诊断检查，包括腰椎穿刺；脑脊液分析、培养和PCR检测结果均为阴性。停止治疗后，她的认知功能恢复到基线水平。为了维持先前通过BRAF和MEK抑制达到的治疗反应，她随后开始服用恩考芬尼和比尼替尼，持续4周，但由于疾病进展，该方案被停用。患者随后重新开始使用达拉非尼和曲美替尼，导致持续数周的临床改善。
由于疾病不可切除且伴有气管浸润，患者接受了颈部根治性放化疗，总剂量为66 Gy，联合每周紫杉醇，产生了令人满意的临床和影像学反应。随后，她接受了挽救性手术，包括全甲状腺切除术和左侧II-V区颈清扫术，切除了喉返神经、颈内静脉、胸锁乳突肌、带状肌、覆盖的皮肤，并从喉软骨和食管外膜上削除肿瘤。使用胸大肌皮瓣进行重建。
组织病理学检查显示浸润性ATC，50%坏死，切缘干净。然而，术后5周，患者出现气管坏死并形成气管皮肤瘘。最终病理的免疫组织化学显示联合阳性分数为80，因此为她提供了抗PD-1和乐伐替尼治疗，该方案作为二线治疗已显示出一些适度的益处；然而，患者拒绝进一步治疗，并在7周后死于疾病。
病例2
一名67岁因脑膜瘤接受过放疗治疗的女性于2008年因多灶性PTC接受了全甲状腺切除术，随后进行了术后RAI治疗。在2011年至2021年间，她因复发的局部区域性疾病接受了多次颈清扫术，通过超声检查、RAI摄取扫描和随后的PET-CT扫描检测到，并伴有升高的甲状腺球蛋白抗体水平。
2021年，复发部位的病理显示为高细胞亚型PTC，伴有BRAF-V600E和TERT突变。疾病累及右侧喉返神经，在最近一次手术中从颈内动脉上仔细剥离。她随后接受了容积调强弧形放疗，并实现了18个月的临床和影像学稳定。
2022年8月，PET-CT显示肺部和肋骨出现新转移灶。NGS证实BRAF-V600E、TERT、VHL阳性，微卫星稳定，肿瘤突变负荷为0。患者开始服用乐伐替尼。治疗2个月后，因3级粘膜炎需要将剂量减少至10 mg/天。由于疾病进展，在稳定14个月后最终停止治疗，并于2025年7月出现新的骨转移。
立即开始达拉非尼-曲美替尼治疗，但因严重超敏反应伴血管性水肿、皮疹和舌水肿需要皮质类固醇和抗组胺药而早期停用。患者转为恩考芬尼-比尼替尼治疗，采用逐步剂量递增方案，从目标剂量的50%开始。在半剂量方案下，胸腔积液消退，但因虚弱和憩室炎住院而暂停递增。
在1年的治疗过程中，治疗产生了临床和影像学改善。随后，患者经历了进一步的局部和远处疾病进展，包括出现导致椎管狭窄的D5椎体转移灶和压迫颈内静脉的颈部肿块。这需要开始使用卡博替尼40 mg/天（减量，根据其虚弱状况调整）。尽管进行了干预，疾病仍持续进展，患者在3个月后死亡。
病例3
一名83岁女性于2012年因T3N1bM0期PTC接受了全甲状腺切除术和II-VI区颈清扫术。由于疾病复发，她在2012年、2016年和2019年分别接受了三次150 mCi的RAI治疗。2022年，由于放射性碘难治性疾病和纵隔转移证据，她接受了选择性左侧颈清扫术（V区），病理显示16个淋巴结中有5个阳性，伴有包膜外侵犯。NGS显示BRAF-V600E突变。
患者最初开始使用达拉非尼和曲美替尼，但因治疗引起的严重胰腺炎需要住院而很快停药。鉴于存在涉及脑、肺和肝的转移性疾病证据，治疗转为恩考芬尼和比尼替尼，由于患者年龄和既往急性副作用，开始治疗时谨慎采用逐步剂量递增。然而，由于治疗相关的严重肌痛需要几次短暂治疗中断，剂量减少至恩考芬尼150 mg/天和比尼替尼15 mg/天。
尽管进行了剂量调整，甲状腺球蛋白水平稳定在约1,100 ng/mL左右，脑转移灶在MRI成像中保持稳定。8个月后，由于持续性肌痛，患者选择停止积极治疗。2025年1月，在密切监测淀粉酶和脂肪酶水平的情况下，以标准剂量的一半重新引入达拉非尼-曲美替尼，未出现胰腺炎复发。截至2025年7月，患者持续表现出临床改善，甲状腺球蛋白水平从7,516 ng/mL降至1,764 ng/mL。
病例4
一名76岁男性于2020年11月因甲状腺肿块浸润气管，以及肺、纵隔、肩胛骨、第三肋骨和L1椎体的区域和远处转移就诊。患者于2021年2月接受了全甲状腺切除术和右侧颈侧区清扫术。因肿瘤延伸进行了气管切除，为避免全喉切除术的需要而留有阳性手术切缘。病理显示为高细胞亚型PTC，40个淋巴结中有8个阳性，伴有最小程度的包膜外侵犯。
术后，他于2021年3月接受了150 mCi RAI治疗。NGS显示存在BRAF-V600E和TERT突变。达拉非尼-曲美替尼于2021年4月开始使用，但因急性肝损伤很快停药。他转为恩考芬尼和比尼替尼治疗，达到部分缓解，甲状腺球蛋白从20,000降至8,000，PET-CT显示影像学和代谢性疾病消退。然而，治疗4个月后因与毛细血管渗漏综合征相关的急性肾损伤而停药。
为了维持全身治疗，患者在诊断约16个月后开始使用第三种BRAF和MEK抑制剂组合，维莫非尼和考比替尼。疾病稳定维持了15个月，但在21个月时显示寡转移进展，伴有涉及椎体和髋部的新骨转移。维莫非尼增至标准剂量；然而，6个月后的随访PET-CT成像证实疾病进一步进展。他对进展部位进行了放疗，并在25个月时开始使用乐伐替尼，但疾病持续进展，最终患者在31个月时死亡。
讨论
本文介绍了四例甲状腺癌病例，三例PTC和一例ATC，突出了管理晚期甲状腺癌，特别是携带BRAF V600E突变者的复杂性。所有患者都接受了标准治疗，包括手术、放疗、放射性碘和多激酶抑制剂。对于进展性局部区域性疾病，使用了各种BRAF-MEK抑制剂作为个体化的挽救治疗，以延缓进展并改善生活质量，这些药物通过个别保险批准获得，因为它们未包含在标准方案中。
BRAF V600E突变通过促进下游激酶MEK和ERK的配体非依赖性磷酸化，持续激活丝裂原活化蛋白激酶通路。这种失调促进了不受控制的细胞生长和分化，有助于肿瘤细胞的肿瘤发生。BRAF和MEK的靶向抑制中断了这一信号级联反应，并在多种BRAF V600E突变实体瘤中显示出临床益处。
在这些病例中识别BRAF V600E突变突显了分子谱分析在指导治疗决策中的关键作用，特别是在经过大量预治疗的患者中。BRAF V600E是甲状腺癌进展的已知驱动因素和治疗靶点。BRAF和MEK抑制剂组合如达拉非尼-曲美替尼、恩考芬尼-比尼替尼和维莫非尼-考比替尼体现了晚期甲状腺癌向个性化医疗的转变。
虽然多种BRAF-MEK组合被批准用于黑色素瘤，具有相当的疗效和略有不同的毒性特征，但在甲状腺癌中的批准仍然更为有限。截至2025年，达拉非尼联合曲美替尼是FDA批准用于不可切除或转移性BRAF V600E突变型ATC的唯一靶向方案，基于ROAR试验，该试验显示了61%的缓解率。该组合后来获得了用于BRAF V600E突变实体瘤的肿瘤不可知论批准，并被ESMO推荐为合格ATC患者的标准疗法。
早期的ATA指南推荐激酶抑制剂用于进展性、有症状的放射性碘难治性分化型甲状腺癌；然而，由于证据有限，BRAF-MEK组合未被纳入。2025年更新的ATA指南现在支持将BRAF导向疗法作为不适合乐伐替尼或对先前激酶抑制剂进展或产生不耐受的患者的一线选择。
毒性仍然是BRAF-MEK抑制的主要限制。本系列中所有四例患者都出现了≥3级不良事件，需要剂量调整或停药。最常见的毒性是发热（100%）、肌痛（75%）、胃肠道不耐受（75%）和肝毒性（50%）。鉴于不良事件发生率高且严重，应谨慎考虑重新使用BRAF-MEK抑制剂，特别是在体弱或老年患者中。在病例1中，在先前的脑病和恩考芬尼-比尼替尼治疗疾病进展后，重新引入达拉非尼-曲美替尼导致了短暂的部分缓解。
临床试验中报告了类似的毒性率。在II期ROAR研究中，100%的患者在接受标准达拉非尼和曲美替尼方案时出现不良事件，58%患有3-4级毒性，一半需要剂量中断或减少。黑色素瘤中报告了类似的毒性模式。尽管缺乏评估BRAF和MEK抑制剂在甲状腺癌中的大型III期随机对照试验，但早期阶段和非随机研究的病例报告、系统评价和荟萃分析已证明在这一历史上具有侵袭性和难治性的人群中具有有意义的临床活性、可管理的安全性谱和改善的结局。在其他背景下，晚期RAI耐药分化型甲状腺癌的试验显示了使用BRAF和MEK抑制剂作为再分化治疗策略一部分的可行性，从而拓宽了这些药物组合的治疗潜力。
在Marcia S. Brose等人的一项II期试验中，评估了维莫非尼在51例转移性或不可切除的BRAF V600E阳性、RAI难治性PTC患者中的疗效。在未接受过VEGFR抑制剂治疗的患者中，维莫非尼实现了38%的部分缓解，而在先前接受过VEGFR抑制剂治疗的患者中为27%。相应的中位无进展生存期分别为18.2个月和8.9个月。两个队列中观察到的较低缓解率可能归因于使用BRAF抑制剂单药治疗而未同时进行MEK抑制，以及后一队列经过更多预治疗并接受了多种先前的全身治疗，包括化疗，这在当前实践中很少使用。约三分之二的患者出现3-4级不良事件，无治疗相关死亡报告。
从黑色素瘤经验推断，达拉非尼-曲美替尼之外的替代BRAF和MEK抑制剂组合可能有助于减轻毒性，同时保持晚期甲状腺癌的疗效。在我们的系列中，病例4在经历两种先前方案的严重不良事件后，转换为维莫非尼-考比替尼实现了14个月的疾病稳定，强调了战略性序贯使用替代靶向组合的潜在益处。
尽管这些组合具有重叠的毒性，但每种药物都有独特的不良反应特征：维莫非尼-考比替尼与光敏性和眼部毒性相关；达拉非尼-曲美替尼与发热相关；而恩考芬尼-比尼替尼的发热风险相对较低。这些不良反应的差异在晚期黑色素瘤的三项主要临床试验中进行了彻底评估。值得注意的是，脑病是一种罕见报道的不良反应；然而，在病例1中，它在治疗期间发展，并在经过彻底的神经学评估后，归因于达拉非尼和曲美替尼治疗。
尽管对靶向治疗有初始反应，但所有病例最终都显示疾病进展，表明出现了治疗耐药。由于逃逸现象导致的耐药在BRAF突变癌症中有充分记载，在甲状腺癌中相对于BRAF阳性黑色素瘤发展更快，并强调了序贯治疗策略和研究耐药机制的必要性。报告的机制包括通过NRAS、KRAS或CRAF突变重新激活MAPK通路，增强受体酪氨酸激酶信号传导，以及MEK或BRAF剪接变体的二次改变。肿瘤异质性和克隆进化进一步限制了反应的持久性。这些发现强调了在进展时重新活检和分子重新分析以指导二线策略或试验入组的必要性。
我们系列中有两名患者同时携带TERT启动子突变。尽管BRAF和TERT共突变因其与放射性碘耐药和更具侵袭性的疾病相关而得到认可，但我们队列中有限的样本量无法就其在对BRAF和MEK抑制剂耐药中的作用得出明确结论。需要进一步的研究来阐明它们对BRAF和MEK抑制剂耐药的潜在贡献。
在更新的II期ROAR试验中，客观缓解率为56%，中位无进展生存期为6.7个月。日本的BELIEVE试验在包含10例PTC患者和5例未分化甲状腺癌的队列中显示了较低的ORR（33.3%）和中位PFS（5.7个月），未区分低分化癌和ATC。在我们的系列中，达拉非尼-曲美替尼的无进展生存期平均为5.75个月（基于两名评估患者），恩考芬尼-比尼替尼为5.75个月（基于四名评估患者），维莫非尼-考比替尼为14个月（基于一名评估患者）。
Jeon等人的韩国小组报告了更优的结局，总ORR为73.1%，PTC和未分化组织学的PFS结果分别为23.3个月和4.5个月。值得注意的是，这种改善的疗效可能归因于研究设计，其中27名患者中有三分之二将达拉非尼加曲美替尼作为一线治疗，未接触过细胞毒性化疗或多激酶抑制剂。另一项包括22名患者的小型2期试验发现，恩考芬尼和比尼替尼在分化亚组中达到47.1%的ORR，总体为54.5%，12名患者部分缓解，10名患者疾病稳定。3级不良事件发生率为27.3%，无4级或5级事件，凸显了适度的安全性特征。
病例1说明了BRAF导向疗法在历史上与极差预后相关的ATC中的治疗潜力。该病例中使用BRAF靶向治疗与ATC治疗的最新进展一致，为这一历史上难以治疗的恶性肿瘤提供了改善结局的潜在途径。BRAF+MEK抑制剂治疗以及放化疗的启动不仅使患者免于全喉切除术，而且使肿瘤可手术，并有机会获得清晰的手术切缘。不幸的是，肿瘤复发，患者拒绝进一步治疗，尽管最后的病理证实联合阳性评分为80。
在病例3中，BRAF-MEK抑制在脑转移中显示出颅内活性，这与文献报道的相对于多激酶抑制剂具有足够的中枢神经系统渗透性一致。尽管乐伐替尼被认为是RAI难治性PTC的一线治疗，但在大型手术后立即使用BRAF和MEK抑制剂通常更受青睐，因为存在伤口愈合受损的风险。这一考虑是病例4在患者接受气管切除术后选择BRAF和MEK抑制剂方案的主要理由。
结论
这些病例强调了晚期甲状腺癌需要多模式、个体化方法。手术、放疗、放射性碘和靶向全身治疗的整合优化了疾病控制，而分子谱分析已成为指导精准治疗不可或缺的工具。BRAF和MEK抑制代表了一项重大的治疗进展；然而，毒性管理、治疗序贯和耐药的出现仍然是重大挑战。本病例系列突出了在管理晚期甲状腺恶性肿瘤方面取得的进展和未满足的需求。持续
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