唾液酸作为癌症“自我”标记的免疫调节作用
唾液酸作为细胞表面糖缀合物的末端糖，在癌症中通过高唾液酸化（hypersialylation）发挥关键免疫抑制作用。肿瘤细胞通过上调唾液酸转移酶（如ST6Gal1、ST3Gal6）过度表达唾液酸封端的聚糖，形成“自我”标记，从而抑制T细胞功能、巨噬细胞吞噬和NK细胞毒性。这种异常糖基化不仅掩盖肿瘤抗原，还通过唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）和选择素（Selectins）家族受体介导免疫逃逸和转移进程。
唾液酸与Siglec相互作用调控免疫应答
Siglec家族包含抑制性（如CD22/Siglec-2、CD33/Siglec-3、Siglec-7/9/10）和激活性（如Siglec-15）成员，其胞内免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）或与DAP12适配蛋白结合后调控信号通路。肿瘤细胞表面高表达的唾液酸化聚糖（如SLex、SLea）与抑制性Siglec结合后，招募SHP1/SHP2磷酸酶，抑制免疫细胞活化。例如，Siglec-7在NK细胞上传递抑制信号，而Siglec-10通过与肿瘤细胞CD24互作抑制巨噬细胞吞噬。
靶向唾液酸生物合成的治疗策略
降低肿瘤唾液酸化水平可增强抗肿瘤免疫。基因敲除唾液酸合成关键酶CMAS或转运蛋白Slc35a1能抑制肿瘤生长。小分子抑制剂如3FaxNeu5Ac通过代谢转化为CMP-3FaxNeu5Ac，竞争性抑制唾液酸转移酶；其纳米颗粒靶向递送系统在黑色素瘤模型中显著增强CD8+T细胞应答。此外，抗体-唾液酸酶偶联物（如靶向HER2的曲妥珠单抗-唾液酸酶）可特异性去除肿瘤细胞唾液酸，逆转免疫抑制。
Siglec靶向疗法：从药物递送到免疫检查点阻断
Siglec的表达特异性使其成为理想靶点。CD22靶向抗体-药物偶联物（ADC）如奥英妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin）和CD22-CAR-T细胞已用于B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗。针对CD33的ADC吉妥珠单抗（Gemtuzumab ozogamicin）在急性髓系白血病（AML）中重获批准。新型免疫检查点靶点如Siglec-15抗体NC318已进入II期临床试验，与PD-1抑制剂联用展现协同抗肿瘤活性。
选择素在癌症转移中的关键角色及干预策略
选择素家族（E-、P-、L-选择素）通过识别SLex/SLea介导肿瘤细胞与血管内皮黏附，促进转移。P-选择素抑制剂Crizanlizumab联合nivolumab的临床试验正在胶质母细胞瘤患者中开展。E-选择素拮抗剂Uproleselan（GM-1271）在AML模型中可抑制化疗耐药并减轻口腔黏膜炎。糖工程改造免疫细胞（如岩藻糖基化NK细胞）增强E-选择素配体表达，可提升肿瘤归巢能力。
展望：唾液酸靶向治疗的挑战与机遇
尽管靶向唾液酸-Siglec/选择素轴的治疗策略在临床前和临床研究中展现潜力，但仍面临特异性不足和毒性挑战。未来需开发选择性更高的唾液酸转移酶抑制剂，并探索联合免疫检查点阻断疗法的协同效应。对Siglec-7、Siglec-9等新型免疫检查点的深入研究，有望为免疫耐药患者提供新的治疗选择。
