青春期是人类发育的一个关键阶段，其特征是生理变化的深刻性，在此期间，多个神经内分泌系统和神经调节系统表现出不同的激素活性和相互关系模式（Terasawa和Ojeda，2009；Naulé等人，2021；Romeo，2005a）。这些变化主要由激素水平的巨大变化和多个系统的重新调节驱动。在此期间，下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴表现出特征性的激活，表现为促性腺激素释放激素的脉冲分泌以及黄体生成激素和卵泡刺激激素水平的增加，这与生殖成熟和第二性征的出现有关（Terasawa和Ojeda，2009；Peper等人，2010）。同时，青少年还表现出下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的特征性活动模式，包括糖皮质激素反应性的增强和皮质醇输出的升高（Romeo，2005a；Romeo，2005b；Xiaonan等人，2018）。相比之下，青春期的褪黑素水平通常低于青春期前阶段，这种激素模式与青春期的进展有关（Andersen等人，2025；Onaolapo和Onaolapo，2017；Crowley等人，2012a）。此外，内源性大麻素系统（ECS）在神经发育过程中表现出显著的作用，支持这一生命阶段的突触可塑性和神经成熟（Meyer等人，2018；Goldstein Ferber等人，2021；Ellner等人，2021）。总的来说，神经内分泌系统和神经调节系统在青春期经历快速的发展和广泛的重塑，表现出不同的功能活性模式。
尽管之前的研究已经描绘了个体系统在青春期的发育特征，但大多数研究都集中在单一激素或孤立系统的动态变化上，很少有研究关注多个系统之间的整体协调模式。实际上，HPA轴、HPG轴、ECS轴和褪黑素系统并不是孤立工作的，而是形成了一个相互连接的调节网络，共同支持生理成熟和情感发展（Phumsatitpong等人，2021；Hill等人，2010；Gorzalka和Dang，2012；Saxena，2017；Song和Yoon，2025；Erdoǧan等人，2014）。然而，识别这些系统之间相互作用模式的实证研究仍然有限，因为之前的研究主要使用了相关性和回归分析。相反，网络分析为研究多个系统之间的复杂相互关系提供了一种新的方法论方法。在这种框架下，激素被概念化为节点，它们之间的统计关联被表示为边，从而构建了一个加权无向网络，直观地代表了系统的整体功能架构（Silverman等人，2020）。在这个网络框架内，边的生理意义可能因激素对而异。在某些情况下，激素-激素关联具有明确的生物学机制；例如，皮质醇和皮质酮之间的相关性被广泛认为是11β-羟基类固醇脱氢酶活性的标志，反映了HPA轴内的酶促转化（Chen等人，2014；Yokokawa等人，2012）。在其他情况下，激素之间的强关联或比率与疾病严重程度或健康结果有关，尽管其潜在机制尚未完全了解。例如，皮质醇和DHEA的比率与精神障碍的症状严重程度有关（Garner等人，2011），而皮质醇与皮质酮的平衡改变与心血管疾病（如冠心病和中风）的严重程度或预后有关（Wu等人，2024；Liu等人，2023）。最后，网络分析可以揭示之前研究中未强调的激素-激素关联，这些关联在系统中显得突出，表明可能存在值得进一步生理研究的潜在相互作用。网络分析强调了变量之间的整体关系，非常适合描述多变量系统的发育过程（McNally，2016）。最初应用于心理学领域（Epskamp等人，2018；Bringmann等人，2022），此后逐渐引入行为医学、生理机制建模和其他领域，以实现多变量健康指标的系统分析（Zhou等人，2016；Luke和Harris，2007；Ederer等人，2010）。这种方法在内分泌调节、疾病机制和潜在干预目标的识别等领域展示了独特的优势（Younesi和Hofmann-Apitius，2013；Vis等人，2014；Johnson等人，2009；Stevens等人，2014）。在我们之前对健康大学生的研究中，我们构建了基于头发的激素网络，证明了多个系统可以形成稳定的网络结构，并揭示了不同系统之间的相互作用模式（Hou等人，2025）。然而，由于参与者主要是已经完成青春期发育的早期成年人，因此这些发现可能无法充分捕捉青春期神经内分泌网络的动态特征。
青春期神经内分泌系统和神经调节系统的活动也表现出显著的性别差异。在幼儿期，男性的皮质醇水平高于女性，但这种模式在大约八岁后逆转，女性在青春期表现出更高的皮质醇浓度（Van der Voorn等人，2017；Shirtcliff等人，2012；Reynolds等人，2013）。然而，尽管基础水平较高，女性对心理社会压力的HPA轴反应性低于男性（Kajantie，2008）。尽管青春期前的女性表现出略高的脱氢表雄酮（DHEA）水平，但青春期DHEA的增加在男性中更为明显（Kim等人，2016；Mouritsen等人，2015）。HPG轴与生物性别直接相关，性类固醇激素的产生表现出明显的性别特异性模式，睾酮是男性中的主要性类固醇，而雌二醇和孕酮是女性中的主要性类固醇（Curtis，2023；Biro，2015）。褪黑素的分泌也表现出性别特异性特征，女性的分泌水平高于男性（Crowley等人，2012b），并且在青春期下降更为明显（Molina-Carballo等人，2007）。此外，ECS的受体表达和信号机制也表现出性别差异（Dandi等人，2024；Chadwick等人，2011）。例如，女性大脑中的花生四烯酸胺（AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-AG）水平较低，她们的ECS对压力更为敏感（Krebs-Kraft等人，2010；Ferraro等人，2020）。这些结果表明，青春期的性别特异性特征可能不仅限于个体激素或系统的活动水平，还可能反映在系统之间的协调模式和整体网络架构中，因为存在上述系统之间的复杂相互作用。然而，支持这一观点的实证证据仍然有限，因为在我们最近对早期成年人的研究中，女性参与者数量不足，无法构建独立的网络（Hou等人，2025）。因此，本研究专注于青春期人群，并进一步比较了男性和女性在网络结构方面的差异，旨在阐明青春期性别分化的神经内分泌机制，并为理解这一过程提供新的证据。
为了描述青春期的多个系统，我们选择了九种具有代表性的激素：来自HPA轴的皮质醇（F）、皮质酮（E）和DHEA；来自HPG轴的睾酮（T）和孕酮（P）；来自褪黑素系统的褪黑素（MEL）及其前体N-乙酰血清素（NAS）；以及来自ECS的AEA和1-AG。这些激素被广泛用于捕捉系统水平的神经内分泌功能的关键特征（Stalder等人，2017；Malisiova等人，2021；Whetzel和Klein，2010；Handa等人，1994；Dwyer和Quinton，2019a；Touitou等人，2017；Tosini等人，2012a；Morena等人，2016；Zoerner等人，2012）。鉴于它们不同的生理起源，共同研究这些激素为探索跨系统关联提供了一种可行的方法。
与传统的液体基质（如血液和唾液）相比，基于头发的激素测量具有更大的时间稳定性和生态有效性。由于头发平均每月生长约1厘米，因此它提供了反映几周到几个月内平均激素浓度的分段记录，受昼夜节律或急性压力因素的影响最小。这一特点使得头发特别适合捕捉青春期的内分泌特征，这是一个以激素波动为特征的发育时期（Russell等人，2012）。此外，头发采样是非侵入性的且耐受性良好，适用于青少年人群的大规模调查。先前的研究表明，头发中的皮质醇、皮质酮、DHEA、睾酮和孕酮浓度与血液或唾液中的相应水平具有高度一致性（Zhang等人，2018；Chen等人，2019；Wang等人，2019；Stern等人，2022）。尽管关于AEA、1-AG、褪黑素和NAS之间一致性的系统研究尚缺乏，但它们的头发浓度已被证明与各种生理状态密切相关，表明它们作为生物标志物的潜力（Walther等人，2023；Wingenfeld等人，2018；Zhu等人，2022）。因此，选择这九种激素作为构建多系统合作网络的基础得到了坚实的理论和方法论基础的支持。
总之，本研究利用基于头发的激素数据，包括来自HPA轴和HPG轴、ECS轴和褪黑素系统的九种代表性激素，通过网络分析构建了青春期的神经内分泌网络。我们进一步比较了性别之间的网络结构特征，以阐明青春期性别差异背后的系统机制，从而为这一时期的生理发育研究提供了新的分析框架和方法论参考。
