动脉粥样硬化（AS）的特点是动脉壁内脂质和纤维成分的逐渐积累，它是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要驱动因素[1]。在高度失调的斑块微环境中，稳定性由复杂的细胞相互作用、细胞因子信号传导和代谢流调控。这一过程的关键是巨噬细胞的慢性激活，它们分泌强烈的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β），从而增加细胞内能量需求并触发超氧阴离子（O2·-）的过度产生[2]，[3]。在生理条件下，这种氧化负担受到内源性抗氧化防御系统的严格调控，主要由超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）介导[4]，[5]。然而，AS的病理变化破坏了这种“促氧化剂-抗氧化剂平衡”，导致SOD/CAT缺乏和活性氧（ROS）的积累[6]，[7]。这种氧化激增触发了一个有害的级联反应，其中循环中的低密度脂蛋白（LDL）容易被氧化成氧化LDL（ox-LDL）。这种修饰后的脂蛋白随后被巨噬细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）大量吸收，导致泡沫细胞的形成和脂质沉积。至关重要的是，这些泡沫细胞作为炎症放大器，促进了自我放大的“炎症-脂质”恶性循环，最终导致斑块不稳定。因此，通过一种综合策略恢复炎症-脂质平衡，中和ROS、抑制炎症并调节脂质代谢，代表了一种有希望的治疗方法[8]，[9]。
辛伐他汀（SIM）是降脂治疗的基石，能有效降低胆固醇合成并增强肝脏对LDL的清除[10]，[11]。尽管其临床效果显著，但由于选择性差、首过代谢严重以及病变部位生物利用度不佳，SIM的全身应用常常受到限制[12]。纳米药物递送系统（NDDS）通过利用斑块的增强血管通透性实现被动积累，并结合配体进行主动靶向，为这些限制提供了有效的解决方案[13]，[14]。迄今为止，包括脂质体和聚合物胶束在内的多种NDDS已被广泛研究作为抗炎或调节脂质的载体，以增强病变部位的递送[15]，[16]。然而，这些传统有机平台的治疗范围通常仅限于药物运输，缺乏内在的催化或刺激响应功能。
相比之下，普鲁士蓝纳米颗粒（PBs）作为一种多功能无机支架脱颖而出。除了出色的生物相容性和高药物装载能力外，PBs还具有内在的CAT、SOD和过氧化物酶（POD）样纳米酶活性，能够直接清除ROS并抑制ox-LDL的形成[17]。此外，它们对近红外（NIR）光的强吸收促进了光热疗法（PTT），可以诱导泡沫细胞凋亡并进一步减少斑块脂质含量[18]，[19]。最近的一些研究展示了通过整合催化和药物递送功能来实现多功能纳米酶的发展趋势。例如，Lv等人开发了一种结合SOD/POD模拟活性和磁共振成像（MRI）功能的集成纳米酶，成功促进了巨噬细胞的自噬和胆固醇外排[20]。同样，Bai等人报道了一种针对CD44的Nb₂C-Pt@HA-PEG纳米酶，具有双SOD/CAT活性和超声响应性，用于高效清除ROS[21]。这些开创性工作共同强调了AS治疗领域的演变趋势，将焦点从单一功能载体转向集成主动靶向、多模式催化和多途径干预的协同平台。
尽管具有潜力，但基于PB的纳米酶的临床转化经常受到快速全身清除、药物过早泄漏和缺乏病变部位特异性的阻碍[22]，[23]。虽然聚乙烯亚胺（PEI）的加入可以通过其高电荷密度显著提高药物装载能力，但其固有的细胞毒性可能引发与长期体内积累相关的生物安全性问题[24]，[25]。这些限制需要进一步的对表面工程改进，以优化纳米平台的生物学特性。因此，我们使用了硫酸软骨素（CS），这是一种对炎症巨噬细胞和VSMCs上过表达的CD44受体具有特异性亲和力的生物相容性阴离子糖胺聚糖[26]，[27]。将CS静电组装到PEI修饰的PBs上，有效中和了多余的阳性表面电荷，从而减轻了PEI相关的细胞毒性并提高了纳米平台的整体生物相容性[28]。此外，整合的CS层作为强大的归巢配体，能够识别CD44受体，从而使纳米酶具备精确的靶向能力[29]。
在本研究中，使用 potassium ferricyanide（K₃[Fe(CN)₆]、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和盐酸合成了PBs。随后进行PEI修饰和SIM封装，得到PEI/PB@SIM，再结合CS构建了工程纳米酶（CS-PEI/PB@SIM，CPPS）。这种纳米酶结合了多靶点协同治疗策略，通过CS实现CD44受体介导的靶向，利用PBs的光热效应清除ROS，并通过SIM调节脂质。通过同时破坏ox-LDL驱动的级联反应中的多个病理节点，包括泡沫细胞形成、炎症激活和氧化应激放大，CPPS旨在恢复炎症-脂质平衡并增强斑块稳定性（图1）。该工程纳米酶在体外和体内实验中均显示出强大的抗动脉粥样硬化效果，为AS的精准治疗提供了有希望的策略。
