综述：黄嘌呤氧化酶抑制剂在痛风治疗中的应用及新型药物研发

XO抑制剂研究综述提出统一分类框架，系统评估结构优化、天然产物及双靶点策略（如XO/URAT1或XO/NLRP3），探讨药物重定位与药效团优化，并展望AI与计算模拟在药物开发中的应用。

刘卫平|秦浩明|周晓楠|张一涵|卢德华|邵永祥|陈彦明|梁明秀|李琦|池晓伟|张良仁|史成|刘振明

北京大学药学院天然与仿生药物国家重点实验室，北京，100191，中华人民共和国

摘要

高尿酸血症是痛风性关节炎的直接诱因。黄嘌呤氧化酶（XO）是尿酸生成过程中的限速酶，因此是治疗痛风的核心靶点。尽管像别嘌醇和非布司他这样的XO抑制剂在临床上被广泛使用，但它们存在严重的过敏反应和心血管风险等局限性，这促使人们不断寻求更安全、更有效的药物。本文系统地评估了XO抑制剂研究的最新进展，并首次提出了一个基于药物设计策略演变的统一分类框架。我们全面介绍了多种化学实体，包括基于结构的合理设计化合物、天然产物及其类似物，特别关注了旨在克服现有缺陷的前沿策略。这些策略包括双靶点抑制剂（例如同时针对XO/URAT1或XO/NLRP3）和药物再利用。通过深入研究各类抑制剂的结构-活性关系，我们确定了关键的药效团和优化原则。最后，本文展望了未来的研究方向，如利用人工智能和先进的计算模拟进行先导化合物优化。本文旨在为设计下一代高效低毒抗痛风药物的 medicinal chemists 提供清晰的理论指导和实践灵感。

章节摘录

引言

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）作为黄嘌呤脱氢酶（XDH）和黄嘌呤氧化酶（XO）之间的中间体，在高等动物体内起着关键作用，因为它能将次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸¹。作为一种多功能酶，在大多数生物体中，它主要作为脱氢酶发挥作用，将还原当量转移给NAD⁺。而在哺乳动物中，该酶则作为氧化酶起作用，通过转移还原基团来催化反应。

噻唑衍生物

噻唑衍生物是非嘌呤类XO抑制剂的核心骨架，其结构修饰主要集中在药效团的优化上，以增强酶与配体的相互作用。Kim及其同事利用分子建模程序对化合物库进行了高通量筛选（HTS），发现化合物1a表现出良好的抑制效果，其IC₅₀值为2.200 μm（通过测量XO将黄嘌呤转化为尿酸的速度确定）。与化合物1相比

讨论与展望

根据现有证据，XO仍然是治疗痛风的关键靶点，因为它在嘌呤代谢的最终步骤中起限速作用。痛风的发病机制本质上是由高尿酸血症引起的，高尿酸血症可能是由于过量摄入嘌呤、嘌呤合成异常或排泄障碍导致的，从而使得血清尿酸水平超过结晶阈值（约576 μmol/L），进而形成单钠尿酸盐（MSU）沉积。

结论

总体而言，在XO抑制剂的研究方面取得了显著进展，研究重点在于减少副作用和提高疗效。需要继续深入研究以完善这些抑制剂，并进一步了解其功能和作用机制。未来，这些药物有望为痛风患者提供更有效、更精准的靶向治疗。希望本文所总结的进展能激发更多相关研究。

CRediT作者贡献声明

邵永祥：撰写——初稿。 陈彦明：监督指导。 梁明秀：撰写——审阅与编辑。 李琦：撰写——审阅与编辑。 池晓伟：资金筹集。 张良仁：监督指导、资金筹集。 刘卫平：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、监督指导、数据整理、概念构思。 史成：撰写——审阅与编辑、资金筹集。 秦浩明：撰写——审阅与编辑、初稿撰写。

未引用参考文献

23; 33; 45; 46; 47; 50; 57; 145; 158; 191; 197.

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。