骨髓炎是一种严重的骨组织感染，其特征是持续的细菌定植、炎症性破坏和再生能力受损[1]，[2]。尽管抗菌治疗和外科技术取得了进展，但骨髓炎的治疗仍然是临床骨科领域最棘手的挑战之一[3]，[4]。这种疾病的发病机制主要由细菌——尤其是金黄色葡萄球菌——在坏死骨和缺血腔内定植所主导，它们在那里形成高度有序的生物膜，保护病原体免受宿主免疫反应和抗生素的影响[5]，[6]。一旦生物膜形成，感染就会变得顽固，导致复发和慢性疾病[7]，[8]。细菌生物膜基质作为一种物理和化学屏障，限制了药物的渗透，抑制了免疫清除，并促进了抗生素耐药基因的交换，从而使传统的抗菌治疗效果大打折扣[9]，[10]。除了微生物的持久性外，骨髓炎病变的局部微环境也极具病理特征[11]，[12]。大量的细菌代谢和宿主免疫活动迅速消耗氧气，导致严重的组织缺氧和酸化。这种缺氧环境不仅削弱了免疫细胞的杀菌能力，还有利于细菌存活和生物膜的成熟。同时，感染引发的长期炎症反应会过度产生促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，进一步促进破骨细胞的骨吸收并抑制成骨细胞的骨形成[13]，[14]。随着时间的推移，这些过程导致感染、炎症和骨破坏的恶性循环，严重损害了身体的内在再生潜力。因此，慢性或难治性骨髓炎患者经常出现病理性骨折、不愈合和严重的功能障碍，这凸显了需要更有效和全面的治疗策略。
目前骨髓炎的临床管理通常依赖于全身抗生素治疗和广泛的外科清创[15]，[16]。虽然全身抗生素对于控制急性感染至关重要，但其效果受到坏死骨组织中血管化不良、局部药物浓度低以及细菌生物膜这一强大屏障的严重限制。即使高剂量、长期使用抗生素，也常常无法完全根除病原体，从而导致感染复发和抗生素耐药性的全球性问题[17]，[18]。外科清创虽然对于去除感染和坏死组织必不可少，但是一种高度侵入性的手术，常常导致大范围的骨缺损[19]，[20]。这些缺损破坏了骨的生物力学完整性，并形成了容易再次感染的大面积缺血腔[21]。因此，通常需要二次重建手术，如骨移植或血管化骨移植，但这些方法技术要求高，并且与显著的供体部位并发症和不佳的结果相关[22]，[23]。
此外，即使经过积极的外科和药物治疗干预，骨髓炎病变内的感染微环境仍然对再生极为不利[24]。持续的缺氧、营养剥夺和高氧化应激抑制了骨形成，同时维持了细菌的存活和免疫失调[25]，[26]。过度激活的炎症反应不仅导致组织损伤，还招募了髓系来源的抑制细胞和M2型巨噬细胞，导致免疫抑制状态，进一步阻碍了细菌的清除。同时，破骨细胞介导的吸收和成骨细胞介导的骨形成之间的不平衡加剧了骨丢失并延缓了修复[27]。总体而言，这些限制表明，仅关注抗菌作用的传统方法不足以实现完全康复。理想的治疗策略不仅应根除感染，还应调节炎症和缺氧微环境，从而重新建立有利于血管生成和骨形成的再生平衡。
近年来，人们对响应刺激的治疗系统越来越感兴趣，特别是那些能够远程、非侵入性激活的系统[28]，[29]。其中，超声波（US）作为一种有前途的外部刺激手段脱颖而出，因为它具有深层组织穿透能力、时空可控性和已建立的临床安全性[30]。超声波能量可以用来激活声敏剂或催化纳米酶，从而产生活性氧（ROS），破坏细菌膜并降解生物膜基质[31]。这种声动力疗法（SDT）效应导致微生物死亡。此外，超声波还可以局部增强氧气扩散、加速药物释放并调节免疫反应——所有这些在治疗像骨髓炎这样的深部感染时都非常理想。然而，大多数当前的声动力平台在缺氧条件下的催化效率不足，并且缺乏抗菌和免疫调节功能之间的整合。
在这项研究中，我们设计了一种可被超声波激活的可注射水凝胶MIL-101(Fe)@ZnO@MM + PFO + Gel，它在单一治疗框架内整合了声动力催化、抗菌功能、氧气调节和免疫调节（图1）。该系统基于核壳MIL-101(Fe)@ZnO纳米酶构建，通过种子介导的生长策略合成，将基于铁的MIL-101(Fe)金属-有机框架的氧化还原活性与ZnO纳米花的过氧化物酶类似催化性质结合在一起[32]，[33]，[34]，[35]。这种协同的Fe/Zn催化界面在超声波照射下显著增强了ROS的生成[36]，[37]，[38]。选择MIL-101(Fe)是因为它具有高过氧化物酶活性、大的孔结构，便于ZnO的原位整合，以及优异的生物降解性[39]，[40]，[41]，[42]，[43]，[44]，[45]。这些纳米颗粒进一步被硫醇化的巨噬细胞膜（MM）包裹，以提高生物相容性，逃避免疫清除，靶向炎症部位并实现微环境的免疫调节[28]，[46]，[47]。这些膜包覆的纳米酶分散在富氧的全氟碳（PFO）相中，并嵌入到通过硫醇-烯“点击”化学反应形成的季铵修饰水凝胶基质中。该水凝胶具有优异的可注射性、原位凝胶化和穿透生物膜的能力[48]，非常适合微创局部给药。
在超声波照射下，MIL-101(Fe)@ZnO@MM + PFO + Gel经历了一系列协调的治疗事件。超声波照射引发PFO液化，释放氧气以缓解局部缺氧，支持组织修复，并同时通过Fe/Zn协同反应促进内源性过氧化氢转化为ROS[31]。这些ROS对细菌细胞壁造成氧化损伤并促进生物膜分解，而释放的氧气增强了在缺氧组织中的声动力催化效率[49]，[50]，[51]，[52]，[53]，[54]。同时，巨噬细胞膜涂层通过清除过多的细胞因子并促进巨噬细胞向促再生M2表型的极化来调节炎症环境[55]，[56]，[57]。这种双重作用不仅根除了感染，还重新编程了病理微环境，促进了骨再生。这种可被超声波激活的水凝胶表现出强大的抗菌效果，显著减少了细菌负担和炎症浸润，同时减轻了骨溶解性破坏。总体而言，这些结果证明了MIL-101(Fe)@ZnO@MM + PFO + Gel是一个微创的、时空可控的治疗平台，能够协同整合抗菌作用、缺氧调节和免疫调节。这项工作为深部感染的声学驱动微环境重编程提供了一个范例，并为难治性骨髓炎的精准治疗提供了一种通用策略。
