摘要
多发性骨髓瘤（MM）的显著异质性极大地影响了患者的预后，其中细胞遗传学异常是核心驱动因素。基于国际骨髓瘤工作组（IMWG）和2024年国际骨髓瘤协会（IMS）的共识，本研究纳入了52名新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者。通过荧光原位杂交（FISH）技术检测到了六种细胞遗传学异常：RB1缺失、D13S319缺失、IGH易位、1q21扩增/缺失、P53缺失和1p32缺失。结合临床数据和免疫组化分析，我们探讨了这些异常的临床关联性和预后意义。结果显示，细胞遗传学异常的阳性检出率在11.5%到46.2%之间，并且与晚期肿瘤分期（ISS、R-ISS、R2-ISS）显著相关。具有细胞遗传学异常的患者常表现出不良的血液学指标，包括血红蛋白水平低和β2-微球蛋白水平升高，并且与侵袭性肿瘤生物学行为相关，如抗凋亡能力增强、增殖指数高和微血管密度增加。生存分析证实，除IGH易位外，所有异常均显著缩短了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），其中P53缺失被确定为OS的独立风险因素。在接受硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）诱导治疗的患者中，具有细胞遗传学异常的患者深度缓解率（完全缓解+非常好的部分缓解）显著较低。根据最新的“多重打击”定义，被归类为“三重打击”的患者总生存期显著缩短，对VRd治疗的反应率也较低。此外，RB1缺失或D13S319缺失与其他高风险指标结合时进一步缩短了PFS。这些发现表明，整合扩展的细胞遗传学标志物有助于优化MM的风险分层，并为个性化治疗策略提供依据。
引言
尽管近几十年来多发性骨髓瘤（MM）的治疗方案不断进展，但该疾病仍然无法治愈，大多数患者最终会出现复发或耐药性，这一特征与其高度异质性密切相关[1]。MM是一种高度异质性的恶性肿瘤，其临床和遗传异质性均影响生存结果[2]。细胞遗传学异质性贯穿整个疾病过程，影响肿瘤演变、临床表现、治疗反应以及最终预后[3]。因此，分析细胞遗传学异常对于实现精准诊断、预后分层和制定风险适应性治疗策略至关重要。
国际分期系统（ISS）是最早验证的MM患者风险分层工具之一[4]，它利用血清β2-微球蛋白和白蛋白水平来评估肿瘤负荷。随着对MM预后因素研究的深入，细胞遗传学异常的预后价值日益明显。2015年，国际骨髓瘤工作组（IMWG）通过将ISS分期与荧光原位杂交（FISH）检测到的异常（包括t(4;14)、t(14;16)和del(17p)[5]相结合，修订了风险分层标准。随后修订的ISS（R-ISS）分期系统纳入了细胞遗传学标志物和肿瘤活性指标（如乳酸脱氢酶（LDH），显著提高了预测准确性，成为当前的临床标准。然而，R-ISS仅包含三种细胞遗传学标志物，未能涵盖其他高风险异常，因此无法充分解释MM的细胞遗传学异质性。为了进一步完善预后评估，2022年引入的R2-ISS分期系统将1q21异常纳入其中，显示出更好的分层效果[6]。尽管如此，MM的细胞遗传学异质性仍然非常复杂。2024年，国际骨髓瘤协会（IMS）发布了新的共识，将del(17p)、IGH易位、1q+和del(1p32)定义为高风险基因组特征[7]。
鉴于MM风险分层标准的持续更新以及高风险细胞遗传学标志物的不断增加，系统地整合和分析这些指标至关重要。现有研究表明，IGH易位在高达50%的MM病例中存在，是主要异常。相反，1q21扩增/缺失、1p缺失和17p缺失是次要异常，通常在疾病进展过程中出现。这些次要异常通过增加肿瘤群体内的遗传多样性，为肿瘤进展提供了适应性优势[8]。其中，1p缺失和17p缺失在NDMM中的发生率约为10-20%，并与不良预后明确相关。1q21扩增/缺失在约40%的病例中发生，但其预后意义仍存在争议。此外，13q缺失（涉及RB1和D13S319位点的特定缺失）的预后意义仍存在争议。虽然它尚未被大多数风险分层指南纳入推荐类别，但仍可作为进一步评估的可选标志物[9]。因此，本研究纳入了IMWG推荐的高风险因素（IGH(14q32)易位、1q21扩增/缺失、P53缺失、1p32缺失）和补充风险因素（RB1缺失、D13S319缺失）[9]。我们全面研究了它们的临床特征、致病机制、预后价值和治疗反应，并根据2024年IMS共识分析了“多重打击”的临床意义。本研究旨在加深对NDMM中细胞遗传学异常作用的理解，为未来的基础研究提供新的见解。
研究人群
这项单中心回顾性研究在郑州大学第一附属医院进行。所有程序均符合《赫尔辛基宣言》的伦理标准，获得了书面知情同意，并获得了机构审查委员会的伦理批准（2024-KI1005-002）。
根据IMWG诊断标准，纳入了2019年1月至2021年12月期间接受治疗的NDMM患者。纳入标准包括：（1）初次诊断为MM；（2）相关资料齐全
与细胞遗传学异常相关的临床特征
对细胞遗传学异常与临床特征之间的关联分析（表2）显示，与细胞遗传学正常的NDMM患者相比，RB1缺失的患者血红蛋白和白蛋白水平显著较低，而血清钙、β2-微球蛋白和血清游离轻链κ/λ比值显著较高（p<0.05）。D13S319缺失的患者血红蛋白、白蛋白、血清IgA和IgM水平显著较低
讨论
MM的分期系统经历了多次发展和改进，以准确评估疾病负荷、实现精准的预后分层并指导个性化治疗策略。从传统的DS分期到最新的R2-ISS分期，细胞遗传学异常标志物越来越多地被纳入这些分期框架[9]。细胞遗传学异常是MM患者预后不良的关键决定因素，主要涉及1号、13号、14号和17号染色体[8]
作者贡献
初稿撰写：杨晨博、刘晓楠
审阅与编辑：肖静波、赵娜、舒娇
概念构思：杨晨博、陈奎生、孙淼淼
方法学设计：张崇立、李公昌
研究实施：罗婷
数据可视化：李一伟
资金获取：陈奎生、孙淼淼
数据可用性
研究中呈现的原始数据包含在文章/补充材料中。如有进一步查询，请联系相应作者。
伦理声明
本研究已由郑州大学第一附属医院的伦理委员会审查并批准（2024-KI1005-002）。患者/参与者提供了参与本研究的书面知情同意。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82370208和82470200）、河南省青年和中年健康科技创新领军人才培训项目（项目编号：YXKC2022015）以及河南省高等教育机构关键科研项目计划（项目编号：24A310023）的支持。
利益冲突
作者声明，本研究在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行。
