糖尿病心肌病（DCM）是指糖尿病患者中出现的独特的心肌结构和功能异常，尤其是在没有高血压和冠状动脉疾病的情况下[1]。临床上，DCM被认为是糖尿病最常见的并发症之一。其临床重要性在于它对患者的心力衰竭风险，这一风险因高发病率和死亡率而更加突出[2],[3]。主要的致病机制包括心脏炎症反应、氧化应激损伤和晚期糖基化终产物（AGEs）的积累[4],[5],[6]。值得注意的是，越来越多的研究关注心肌细胞死亡在DCM进展中的核心作用，涉及多种程序性细胞死亡途径，如细胞凋亡和铁死亡[7],[8]。了解DCM的发病机制为治疗提供了重要的理论基础，并确定了潜在的治疗途径。然而，调控其发生和进展的具体分子网络及其复杂的相互作用细节仍需要更深入和系统的探索。
电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）主要位于线粒体外膜（OMM），作为线粒体的“门卫”，它调节线粒体与细胞质之间的代谢物和能量交换[9]。研究表明，VDAC1调节细胞死亡（凋亡）程序，介导线粒体DNA（mtDNA）的释放，参与细胞内钙（Ca2+）信号传导，并影响能量代谢途径[10]。VDAC1与糖尿病相关并发症的进展有关，包括糖尿病周围神经病变（DPN）[11]和糖尿病肾病（DN）[12]。一方面，高血糖上调VDAC1表达，进而促进糖尿病大鼠的心脏功能障碍[13]；另一方面，在高糖条件下，VDAC1促进心肌细胞凋亡[14]。这些看似矛盾的效果表明VDAC1通过多种途径参与DCM的发展。
泛素化是一种高度保守的翻译后修饰机制，在维持细胞稳态中起核心作用[15],[16]。在已知的去泛素化酶家族中，泛素特异性肽酶（USP）家族是该领域研究最广泛的群体，因为它包含超过60个亚型，并具有最显著的功能多样性[17],[18]。最近的研究表明，泛素特异性肽酶14（USP14）通过去泛素化并稳定蛋白质来参与疾病进展。例如，USP14通过稳定吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）来促进结直肠癌中的免疫抑制，从而增强色氨酸代谢[19]。异位表达的USP14通过去泛素化胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）在糖尿病视网膜病变细胞模型中加剧了高糖（HG）诱导的细胞损伤[20]。此外，USP14通过稳定NOD样受体蛋白3（NLRP3）表达来改善糖尿病心肌梗死小鼠的心脏功能[21]。然而，USP14是否通过调节VDAC1表达来调控DCM进展仍需进一步研究。
ELAV样RNA结合蛋白1（ELAVL1）是细胞质mRNA命运的关键调节因子，是该领域研究最广泛的分子之一[22]。机制上，ELAVL1通过识别mRNA 3′-非翻译区（3′-UTR）中的AU富集元件（AREs）实现对特定mRNA的精确转录后调控[23]。这种调控能力使ELAVL1能够深刻影响细胞对生理和病理过程的反应，包括氧化应激、增殖激活、程序性细胞死亡和免疫刺激[23],[24],[25]。最近的研究进一步揭示了ELAVL1在糖尿病并发症中的重要作用。它通过增强微血管内皮细胞的增殖、迁移和血管生成能力加速糖尿病视网膜病变的进展[26]。ELAVL1通过下调去乙酰化酶sirtuin 1的表达，从而促进糖尿病骨质疏松症中的骨形成分化[27]。ELAVL1还加剧了高糖诱导的人类心室心肌细胞中的焦亡（pyroptosis），导致心肌结构和功能损伤[28]。然而，目前尚无研究报道ELAVL1是否通过调节VDAC1参与DCM的发展和进展。
因此，基于VDAC1在DCM发病机制中的已知作用以及USP14和ELAVL1在糖尿病并发症中的新兴作用，本研究假设USP14通过去泛素化调节VDAC1蛋白稳定性，而ELAVL1在转录后水平调节VDAC1 mRNA表达，共同形成一个调控轴，促进DCM的进展。本研究旨在阐明USP14/ELAVL1-VDAC1轴调控DCM模型中心肌功能障碍的具体机制。揭示这一新的分子途径可能为减轻心肌细胞损失和预防糖尿病患者的心力衰竭提供关键的治疗靶点。
