引言
自身免疫性肝病（ALDs）是一组以免疫介导的肝组织损伤为特征的慢性进展性炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。尽管ALDs患病率低于其他主要肝病，但其临床谱广泛，从无症状表现到急性肝炎、肝硬化和肝衰竭均可出现。约三分之一患者在肝硬化阶段才被诊断，显著增加终末期肝病风险，成为全球慢性肝病患者致残和死亡的重要因素。
ALDs的核心发病机制是免疫耐受破坏，但各亚型在靶器官、免疫学标志物和临床表型上存在显著差异。AIH以弥漫性肝细胞炎症坏死为特征，PBC主要涉及肝内小胆管上皮细胞的免疫损伤，PSC则影响肝内外胆管，导致进行性胆管破坏、胆汁性肝硬化并最终引发门静脉高压。这些疾病呈慢性进展性，治疗选择有限，过去二十年几无突破。目前熊去氧胆酸（UDCA）是唯一获批用于PBC的一线疗法，国际指南推荐所有PBC患者使用。尽管肝移植存在固有局限性，但已成为美国的常规有效干预手段。
ALDs的流行病学模式在国家间差异显著。法国PBC和AIH患病率明显高于PSC，AIH发病率上升而PBC和PSC下降；地理上AIH聚集于西南部，PBC聚集于东部，PSC无明确空间聚集。PSC患者更年轻且性别分布均衡，AIH和PBC主要影响中老年女性；PSC死亡率最高，肝移植需求是其他ALD亚型的四倍。瑞典PSC患者死亡率是普通人群的四倍，肝移植需求也最高，18-50岁青年死亡率风险较高，与传统预期不同。美国2011-2017年数据显示，尽管ALD相关住院率下降，但医疗负担加剧，住院成本显著增加，院内死亡率从4.67%升至5.43%。ALD主要影响65岁及以上成人、女性和白人，多数住院发生在南部地区的大型教学医院。这些趋势凸显了ALD管理的复杂性及疾病经济负担的增长。
尽管临床研究取得相当进展，但对ALD长期死亡率趋势和人群差异的系统分析仍有限。本研究利用美国1999-2023年全国多重死因死亡率数据，旨在探究≥45岁成人ALD的时间死亡率模式，识别人口和地理差异，为卫生部门制定针对性防控策略提供证据。
材料与方法
数据来源与病例定义
死亡率数据来自美国疾病控制与预防中心（CDC）流行病学广域在线数据（WONDER）数据库，涵盖1999-2023年全国死亡登记记录。多重死因ALD相关死亡通过国际疾病分类第十版（ICD-10）代码识别：AIH（K75.4）、PBC（K74.3）和PSC（K83.0）。死亡证明包括根本死因和多重死因、人口学信息（性别、年龄、种族/民族）和地理特征（居住州、人口普查区域、城乡分类）。所有数据公开、去标识化，免于个人知情同意要求。
合格死亡记录需满足：（a）AIH、PBC或PSC明确列为多重死因之一（不一定是根本死因），（b）死者年龄≥45岁。研究限制于≥45岁个体，因大多数年份中45岁以下ALD相关死亡数低于CDC发布阈值（每年<10例），无法进行稳定分析。该年龄组构成ALD相关死亡的绝大多数。
根据CDC和美国人口普查局分类标准，定义四组分析变量：性别（男性和女性）、年龄（45-54、55-64、65-74、75-84和≥85岁）、种族/民族（西班牙裔、非西班牙裔黑人、非西班牙裔白人和非西班牙裔其他种族（包括亚裔、夏威夷原住民、太平洋岛民、美国印第安人和阿拉斯加原住民））以及地理区域和城市化水平，分为四个人口普查区域（东北部、中西部、南部和西部）和两个城市化水平（人口≥5万的都市区和非都市区）。
指标定义
粗死亡率（CDR）定义为给定年份或亚组中ALD相关死亡数除以相应人口乘以100,000（每10万人口）。年龄标化死亡率（AAMR）采用直接标准化法以2000年美国标准人口计算，以解释年龄结构差异。AAMR的95%置信区间（CI）采用正态近似法估计。年百分比变化（APC）量化每个识别趋势段内AAMR的平均年变化率。平均年百分比变化（AAPC）反映整个研究期间变化的整体方向和幅度。
统计分析
采用描述性统计总结ALD相关死亡数和百分比，计算总人群和所有亚组的CDR或AAMR。时间趋势通过Joinpoint回归分析评估，识别统计显著拐点并将时间序列划分为不同趋势段。Joinpoint回归分析采用对数线性模型，误差选项设为标准误（同方差）。模型允许的最大连接点数设为4，模型选择基于置换检验（执行4,499次置换）。整体显著性水平设为0.05。每个趋势段的APC和整个研究期间的AAPC及其95%CI均采用参数法计算。为每个人口和地理亚组计算AAPC和95%CI。所有分析使用R软件和Joinpoint回归程序进行。同时进行了AIH、PBC和PSC的亚型特异性分析。
伦理声明
本研究分析CDC和美国人口普查局的公开去标识化数据，使用符合公共卫生监测研究伦理标准，无需机构审查委员会批准或知情同意。
结果
总体死亡率趋势
1999年至2023年，≥45岁个体中ALD相关多重死因死亡总数从1,568例增至4,156例，增长165.05%。AAMR从1999年的1.65/10万（95%CI：1.57-1.73）升至2023年的2.74/10万（95%CI：2.66-2.83），AAPC为2.48（95%CI：1.64-3.33）。所有差异均统计显著，表明ALD总体疾病负担持续增加。
性别差异
男性死亡数增长186.74%（从596例增至1,709例），超过女性的151.75%（从972例增至2,447例）。但2023年女性AAMR（2.97/10万，95%CI：2.85-3.09）高于男性（2.53/10万，95%CI：2.41-2.65）。随时间推移，男性AAPC保持稳定，1999-2023年APC为2.08（95%CI：1.84-2.32）。相反，女性趋势波动显著，1999-2003年快速上升（APC：8.76，95%CI：2.83-15.04），之后增速放缓（APC：1.46，95%CI：1.09-1.82）。
年龄差异
CDR随年龄急剧上升。2023年≥85岁成人CDR最高（13.45/10万，95%CI：12.53-14.36），是45-54岁组（0.61/10万，95%CI：0.54-0.69）的22倍以上。45-54岁组AAPC增长最快（2.56，95%CI：2.06-3.06）。65-74岁组死亡数增幅最大（186.75%，从400例增至1,147例）。值得注意的是，65-74岁和75-84岁组增长在2004年后显著放缓，APC分别从1999-2004年的5.63和4.84降至2004-2023年的1.28和1.75。
种族/民族差异
跨种族/民族群体，非西班牙裔其他种族死亡数相对增幅最大（580.00%，从45例增至306例），但AAPC modest（1.78，95%CI：0.01-3.58）。非西班牙裔黑人AAPC增长最快（2.94，95%CI：2.44-3.44），AAMR从1999年的1.32/10万（95%CI：1.06-1.57）升至2023年的2.84/10万（95%CI：2.56-3.12）。相比之下，西班牙裔AAPC最低（0.81，95%CI：0.31-1.31），AAMR仅从1999年的2.66/10万（95%CI：2.17-3.15）微升至2023年的2.99/10万（95%CI：2.71-3.26）。
区域差异
区域上，西部死亡数增幅最大（196.52%，从374例增至1,109例），2023年AAMR最高（3.24/10万，95%CI：3.05-3.43）。中西部长期模式最稳定，AAPC为2.48（95%CI：2.16-2.80）且无显著波动。东北部2021-2023年短暂下降（APC：-3.64，95%CI：-11.38-4.79），但变化不统计显著。
城乡差异
城乡差异分析基于1999-2020年数据。2020年非都市区ALD的AAMR（3.09/10万，95%CI：2.86-3.31）超过都市区（2.63/10万，95%CI：2.54-2.72）。非都市区2018-2020年出现短期激增（APC：8.53，95%CI：-3.76-22.39）。长期看，非都市区人口AAPC（2.97，95%CI：1.55-4.41）高于都市区（2.29，95%CI：1.53-3.06），提示城乡差距扩大。
亚型特异性分析
2003-2023年，AIH相关死亡从435例增至841例，增长93.33%。同期AAMR从0.42/10万升至0.56/10万，AAPC为1.77（95%CI：1.19-2.35），表明显著上升趋势。男性死亡增幅远高于女性（164.38% vs 79.01%），男性AAPC也更高（3.14 vs 1.25）。≥85岁个体死亡数增幅最大（361.90%），AAPC为4.27，而65-74岁组AAMR无显著变化。所有四个人口普查区域AAMR显著上升，南部增幅最大（111.41%）。都市区AAMR显著上升（AAPC 1.71），非都市区无显著趋势。西班牙裔死亡数增幅最大（173.33%），非西班牙裔黑人AAPC（2.37）超过非西班牙裔白人（1.65）。
1999-2023年，PBC相关死亡从509例略降至503例，下降1.18%。同期AAMR从0.51/10万降至0.35/10万，AAPC为-1.56（95%CI：-1.88至-1.23），显示显著下降趋势。女性死亡数下降7.85%，AAMR显著下降（AAPC -1.74）。相反，男性死亡数增加46.03%，但AAMR无显著变化。45-74岁个体死亡数和AAMR均显著下降，如45-54岁组死亡数下降47.50%，AAPC为-1.34。反之，≥85岁个体死亡数增加134.29%，AAPC为1.26。所有四个人口普查区域AAMR显著下降，西部降幅最大（AAPC -3.31）。都市区和非都市区AAMR均显著下降。非西班牙裔白人死亡数下降11.24%，而西班牙裔死亡数增加39.53%，尽管AAMR显著下降（AAPC -2.36）。
1999-2023年，PSC相关死亡从1,059例增至2,857例，增长169.78%。AAMR从1.09/10万升至1.91/10万，AAPC为2.24（95%CI：1.89-2.59），表明显著上升趋势。女性和男性死亡数均翻倍以上，分别增长170.91%和168.67%。女性AAPC（2.71）高于男性（1.63）。65-74岁个体死亡数增幅最大（229.69%），AAPC为2.69。尽管45-54岁组死亡数增加92.50%，但该组AAMR无显著变化。所有四个人口普查区域AAMR显著上升，中西部和西部增幅尤大，死亡数分别增长201.36%和205.18%。都市区AAMR显著上升（AAPC 1.99），非都市区无显著趋势。非西班牙裔其他种族死亡数增幅最大（502.70%）。非西班牙裔黑人和非西班牙裔白人AAMR显著上升，西班牙裔无显著变化。
讨论
本研究基于美国25年全国多重死因死亡率数据，揭示了≥45岁成人ALD相关死亡率持续上升的趋势，并识别了显著的人口和地理差异。这些发现不仅确认了ALD负担的增加，还勾勒出高危人群特征，为临床实践和公共卫生政策制定提供了宝贵证据。
ALD总体AAMR的AAPC为2.48，多重死因死亡总数在研究期间增长165.05%。这一持续上升与美国2011-2017年ALD住院率下降形成鲜明对比，但与同期医疗负担加剧证据一致。多种相互关联因素可能促成这一上升趋势：诊断技术进步（特别是自身抗体检测和影像学应用更广）可能减少了漏诊；ALD治疗进展有限，UDCA仅对PBC有效，AIH仍依赖糖皮质激素，PSC无有效药物；美国人口老龄化加剧了死亡率负担，因≥85岁成人AAMR是45-54岁组的约22倍。
性别特异性模式为ALD女性优势提供了新见解。尽管2023年女性AAMR（2.97/10万）仍高于男性（2.53/10万），但男性死亡率相对增幅（186.74%）大于女性（151.75%）。男性长期AAPC稳定在2.08，而女性呈双相轨迹，1999-2003年快速上升（APC：8.76）后增速放缓。女性早期激增可能部分归因于UDCA的临床采用，1997年美国FDA批准UDCA作为PBC一线疗法后，其广泛使用可能缓解了后续年份疾病进展。尽管女性总死亡率更高，但男性预后特征独特：AIH男性患者长期结局通常优于女性；PBC男性症状较轻，可能延误诊断；男性对UDCA标准疗法反应不足风险更高，肝细胞癌风险显著增加。男性死亡率稳定上升可能反映诊断不足和就诊时疾病严重度更高。
年龄相关差异显示风险分布转变。尽管≥85岁成人CDR最高，但45-54岁组死亡率增长最快（AAPC=2.56），65-74岁组死亡数绝对增幅最大（186.75%）。这些发现与传统预期不同，提示中年人群面临新兴脆弱性。影响因素可能包括该年龄组可改变风险因素患病率上升，如肥胖、代谢综合征和环境暴露，可能加剧免疫介导的肝损伤。2004年后65-74岁和75-84岁组死亡率增速放缓，进一步支持临床管理改善的潜在影响。
种族和民族差异凸显了结构性健康不平等对ALD结局的影响。非西班牙裔其他种族死亡数相对增幅最大（580.00%），但长期AAPC相对 modest。非西班牙裔黑人AAPC增长最快（2.94），AAMR从1999年1.32/10万升至2023年2.84/10万。相反，西班牙裔AAPC最低（0.81），AAMR仅微升。医疗利用模式进一步说明这些差异：既往研究发现非西班牙裔白人占PBC住院主体，从2007年57.8%增至2014年71.2%，而非西班牙裔黑人和西班牙裔患者仅占住院的4.1-6.3%和8.6-10.9%，且院内死亡率更高（非西班牙裔黑人4.3% vs 非西班牙裔白人3.4%）。这些发现与美国慢性肝病护理广泛不平等格局一致，包括非西班牙裔黑人诊断延迟、肝病专家可及性降低和治疗依从性差异。结构性差异也反映在终末期疾病结局中：2018年报告显示ALD相关终末期肝病肝移植等待名单种族/民族构成变化，2002-2014年非西班牙裔白人候选人比例显著下降，西班牙裔候选人数量稳定。重要的是，西班牙裔和非西班牙裔黑人等待名单死亡率均高于非西班牙裔白人，表明移植前死亡可能性更大。
地理和城乡差异使ALD管理进一步复杂化。美国西部死亡数相对增幅最大（199.52%），2023年AAMR最高（3.24/10万）。这一模式与既往证据一致，显示西部PBC患者院内死亡率高于其他地区。城乡差异也显著：基于截至2020年数据，2020年非都市区AAMR（3.09/10万）超过都市区（2.63/10万），非都市区2018-2020年出现短期死亡率激增（APC：8.53）。长期看，非都市区AAPC（2.97）高于都市区（2.29），提示城乡差距扩大。西部高死亡率可能反映州级公共卫生基础设施、医疗可及性和社会经济条件差异。类似地，城乡差异可能源于医疗资源分布不均、贫困程度更高和共病负担更重。农村社区专科医生评估延迟、训练有素提供者缺乏和医疗设施不足可能进一步恶化ALD结局并导致更高死亡率。
本研究存在若干局限性：死亡率数据基于ICD-10多重死因编码，可能引入错误分类或漏报；ICD-10对罕见肝病编码的普遍局限性可能导致其他胆管炎死亡归为K83.0，高估PSC相关死亡数；美国隐私抑制规则要求死亡数<10不报告，需限制分析于≥45岁个体，结果不能推广至全美人口，无法评估年轻年龄组趋势；“非西班牙裔其他种族”类别组合异质人群，限制该组趋势可解释性；缺乏个体水平信息，限制探究观察差异机制的能力；生态学研究设计禁止因果推断，趋势可能受未测量混杂因素影响。
尽管存在局限性，本研究结果对公共卫生和临床实践具有重要意义。为应对ALD负担上升，针对性策略应聚焦改善非都市区和弱势种族/民族社区的专科肝病护理可及性，包括通过扩展远程医疗减少地理障碍、提高初级保健医生对ALD症状和风险因素认识以最小化诊断延迟、增加研究投入开发PSC等治疗选择有限ALD亚型的新疗法、加强人口和地理趋势监测以便及时调整防控策略。此外，解决更广泛健康社会决定因素（包括贫困、医疗可及性和环境暴露）对于减少ALD相关死亡率持续差异至关重要。
结论
这项对美国≥45岁成人25年多重死因死亡率数据的分析表明ALD相关死亡稳步上升，伴随年龄、种族/民族和城乡人群差异扩大。这些模式不仅反映诊断识别改善，也提示治疗效果和医疗可及性方面持续差距。在慢性免疫介导疾病全球负担增长背景下，研究结果强调急需公平、以患者为中心的策略，以减缓疾病进展、降低死亡率并改善所有ALD患者结局。
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