ABSTRACT
超过一半经微生物学治愈的结核病（TB）患者存在结核病后肺疾病（PTLD）。PTLD损害长期呼吸健康，并加重了全球慢性肺疾病的负担。尽管PTLD很普遍，但驱动结核病组织损伤的机制尚不完全清楚。本综述讨论了PTLD的全球负担，评估了宿主导向疗法（HDT）作为有前景的干预措施，并强调了C3HeB/FeJ小鼠模型作为推进临床前PTLD研究的强大工具。
INTRODUCTION
结核病（TB）仍然是全球主要的传染病之一，导致大量疾病和死亡。每年有超过1000万人发展为活动性结核病，约150万人因该病丧生。虽然诊断、治疗和患者护理的进步提高了治愈率，但也导致了结核病幸存者群体的增长，2020年全球估计有1.55亿人。因此，一个新兴的公共卫生问题是许多人在实现细菌学治愈后经历的高发病率和死亡率。尽管标准的抗菌治疗方案通常能有效消除结核分枝杆菌（Mtb），但它们很少能导致肺健康的完全恢复。研究一致表明，超过一半的结核病幸存者表现出持久的呼吸功能损害，从未恢复正常或基线肺功能，这凸显了结核病后肺疾病（PTLD）的沉重负担。尽管PTLD普遍存在，但在结核病控制策略中很大程度上被忽视。在审查了200多份结核病指南后，只有少数国际文件提到了PTLD，即使这些文件对诊断或管理的指导也极为有限。世界卫生组织的终结结核病战略本身并未提及PTLD，大多数结核病登记仅关注治疗期间的结果，忽视了长期残疾。
PTLD的后果是严重的。结核病幸存者的死亡率是既往无结核病史者的三倍，在归因于结核病的1.22亿残疾调整生命年（DALY）中，他们总共损失了约5800万。这些数字强调了对PTLD进行系统识别和管理的迫切需求，因为许多患者在治疗后从未恢复正常的健康或生活质量。
在首届结核病后肺部健康国际研讨会上，使用德尔菲技术，一个国际专家小组将PTLD定义为“至少部分归因于既往结核病的慢性呼吸异常证据，伴或不伴症状”。该病症涵盖了一系列问题，包括慢性肺损伤（纤维化、支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病[COPD]）、异常肺量测定模式、气道狭窄、纤维化性纵隔炎、纤维胸和支气管胸膜瘘。
PTLD的发展是由于宿主与病原体、合并症和环境之间复杂的相互作用；因此，PTLD的病理特征是多样的。因此，迫切需要加深我们对驱动结核病组织损伤因素的理解，并探索预防此类损伤的疗法潜力。当前的结核病治疗方案并非旨在解决伴随感染的持续炎症和肺损伤。这一空白促使人们对宿主导向疗法（HDT）的兴趣日益增长，HDT旨在调节免疫反应，预防不可逆的组织损伤或破坏，并改善长期结局。与病原体靶向药物不同，HDT有潜力在降低治疗耐药性和治疗失败风险的同时，减少治疗后的残疾。因此，扩大药物发现领域以包括HDT对于克服与病原体靶向治疗相关的局限性至关重要，这些局限性包括耐药性、耐受性以及即使在细菌清除后仍发生的持续性或进行性组织破坏。除了缩短治疗时间外，纳入辅助性HDT的一个关键目标是防止由无益的持续炎症引起的不可逆肺损伤，从而提高结核病幸存者的长期生活质量。因此，在准确重现人类结核病病理关键特征和宿主免疫反应的适当模型中研究HDT的效果至关重要，因为此类模型对于可靠评估HDT的功效、安全性和转化潜力至关重要。这将减轻产生可能误导或不准确预测人类治疗结果的问题。
因此，本综述的目标是审视PTLD的全球负担，讨论正在探索的用于减轻该负担的HDT，并强调C3HeB/FeJ小鼠模型作为开发PTLD的HDT的临床前工具的实用性。
THE BURDEN OF PTLD
至少一半的结核病幸存者在细菌学治愈后经历持续的结构性和功能性肺损伤，而那些有残留病变（如空洞形成）的人发生复发性疾病、复发或进行性损伤的风险增加。许多结核病幸存者会继续发展为慢性气道阻塞，特别是COPD。
解决PTLD负担的努力正在缓慢出现。例如，多中心研究评估了肺康复对PTLD患者的作用（这是一种很大程度上被忽视的干预措施），并通过检查临床、微生物学、免疫学和社会经济因素来寻找PTLD的预测因子。国际共识指南现在建议每位完成结核病治疗的人必须接受治疗后评估，包括体格检查、营养评估、胸部影像学、肺功能测试、6分钟步行试验（6MWT）和功能评分。应记录合并症，如HIV、糖尿病和心血管疾病，并应找出有PTLD风险的患者，并 promptly 安排干预措施，如气道清除技术和支气管扩张剂治疗。
大型前瞻性研究，如TB Sequel项目，正在进行中，主要评估功能损害并更好地描述PTLD风险因素和结局，包括合并症的影响。DALY提供了一种全球疾病负担的衡量标准，通过结合死亡率负担（以生命损失年[YLL]衡量）和发病率负担（以残疾生存年[YLD]衡量）来估算。DALY允许比较导致早死但残疾最小的疾病与导致残疾但不致死的疾病。在结核病背景下，DALY有助于量化结核病后死亡率和发病率对疾病总负担的贡献。基于DALY的分析说明了问题的严重性，因为当前的全球结核病负担估计通常假设治疗完成后完全康复，这显著低估了真实的疾病影响。当将结核病后死亡率和发病率考虑在内时，结核病总DALY增加了50%以上，其中仅PTLD就约占一半。
结核病幸存者面临更高的死亡风险，并且与普通人群或匹配的无活动性结核病对照组相比，即使接受了充分治疗，平均也损失了3.6年潜在生命。当将结核病后死亡率和发病率包括在内时，估计的全球结核病负担增加了610万DALY，增长了54%。考虑其他结核病相关状况进一步将这一估计值提高到2010万DALY。这些发现强调了考虑治疗完成后（结核病后遗症）的死亡率和残疾以全面捕捉结核病总影响的重要性。其他研究也类似地报告，与PTLD相关的DALY约占结核病总负担的一半，研究表明YLL约占总负担的四分之一，而YLD约占四分之三（77%），主要归因于结核病后的肺损伤。结核病后的慢性肺功能障碍负责绝大多数（97%）的YLD，其余部分源于治疗完成前的疾病，包括急性副作用。90%的预计终生YLD集中在受影响最严重的少数幸存者中。这种影响在女性、年轻患者、HIV阳性个体以及高发病率环境人群中不成比例地高。结核病与HIV的相互作用及其对PTLD的潜在影响已被充分讨论。有趣的是，研究发现女性总体上更容易患肺病，这是由生物和社会因素共同驱动的。然而，尽管全球结核病发病率始终是男性高于女性，但为何女性更易患PTLD尚未得到足够关注。
在生物学上，女性肺部和气道较小，免疫反应不同，激素影响可能增加对感染和炎症性肺病的易感性。此外，社会差异，如接触烹饪燃料造成的室内空气污染增加、获得医疗保健的机会有限以及性别相关的诊断延迟，可能使女性的结局恶化。在调整了生物和社会因素后，女性患COPD的可能性更大，患慢性支气管炎的可能性是男性的两倍，而男性则多为肺气肿。激素，如雌激素，也被认为在女性对肺病的超敏性中起作用。事实上，有人提出女性产生较低量的活性氧（ROS），通过比男性拥有更长的端粒和较慢的端粒缩短速度来保护她们免受一些与年龄相关的生物过程的影响，而端粒缩短加速可能导致细胞衰老。由于据报道雌激素会触发端粒酶活性，影响端粒重复序列添加到染色体末端的过程，因此女性对肺病的易感性也被认为受到雌激素水平变化的影响。
这些发现共同突显了一个重大且未被充分认识的公共卫生问题。解决PTLD需要综合的、长期的随访护理、有针对性的康复以及积极主动的筛查，在男性和女性中无任何差异地筛查身体和心理社会后遗症。
DIAGNOSIS OF PTLD: RECENT ADVANCES IN DETECTION AND EMERGING APPROACHES
诊断PTLD通常很复杂，因为其临床表现广泛，且与其他慢性肺病重叠。结合临床病史、放射学评估、肺功能测试和考虑既往结核病治疗的综合方法将有助于提供更可靠的诊断。
PTLD类似于COPD、其他肺病和支气管扩张等疾病，其症状，如持续性咳嗽、呼吸急促和反复呼吸道感染，在这些病症中都很常见，使得临床区分具有挑战性。放射学发现使诊断进一步复杂化，因为PTLD典型的纤维化和其他改变可能与其他肺部病理学中所见的相似。
肺功能测试对于表征PTLD很重要，有助于测量肺损伤、疾病进展并指导管理策略。肺量测定法识别气流阻塞，而肺容量测试和一氧化碳弥散量（DLCO）分别揭示限制性模式和气体交换缺陷。诸如第一秒用力呼气容积降低和DLCO降低等发现通常与PTLD相关，并提供关于疾病严重程度的重要信息。一项来自马拉维的研究发现，超过30%的参与者在治疗结束时肺量测定结果异常，3年后，超过80%的这些人继续表现出异常的肺功能测试结果，主要是阻塞性。PTLD的临床模式包括多种多样的体征和症状，从无症状到严重残疾。临床检查必须常规关注呼吸频率、心率和BMI。
在结核病治疗期间和之后，肺部的组织修复过程通常导致结构改变，包括实质组织损失，这有助于肺量测定中的异常和阻塞模式。结核病中气流阻塞的机制尚不清楚，但被认为是由支气管扩张、支气管狭窄和可诱导支气管高反应性的免疫学因素驱动的，这表明肺容量测量应始终补充肺量测定法以确认肺病的异常模式，因为通气缺陷的类型可能是异质的，并且在不同人群中有所不同。值得注意的是，即使在肺量测定正常的患者中也可能发现DLCO降低，并且可能是PTLD患者肺功能评估的更优选择。6分钟步行试验（6MWT）有助于评估PTLD患者。该测试实施成本低、简单，对于研究结核病幸存者的功能限制以及为PTLD患者设计合适的康复计划非常有用。
在有显著损伤的个体中，通过动脉血气分析或脉搏血氧饱和度评估有助于检测低氧血症。开始长期氧疗的标准与为慢性气道疾病建立的标准一致。
在肺功能评估方面，心肺运动测试被认为是评估心肺功能的金标准，因为它能够描绘系统对体力消耗的反应。然而，已经表明肺功能模式（通过肺量测定法、DLCO或体积描记法评估）与心肺运动测试期间测量的耗氧量之间的相关性较弱。
影像学是PTLD评估的核心。胸部X光片可以显示纤维化混浊、空洞病变和支气管扩张，但可能不足以检测细微异常。影像学的最新进展和进步，包括计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT），越来越多地用于识别PTLD。计算机断层扫描，特别是高分辨率CT，可以更详细地评估肺实质、气道、胸膜，以及结核病治疗完成后潜在肺损伤的真实性质。它能够精确可视化纤维化重塑、支气管扩张和结节性病变，使其成为评估PTLD相关损伤程度和严重程度的关键工具。
结核病空洞的持续存在与不良治疗结局相关，能够识别反应缓慢的病变有助于早期优化治疗方案，从而限制PTLD的发展。不幸的是，对于胸部X光片或CT扫描，没有统一的、标准化的或通用的评分系统来全面定义PTLD，这阻碍了其适应性。虽然CT成像的获取在结核病负担最高的发展中国家不太可能广泛普及，但其在研究环境中的使用有助于对PTLD进行表型分析。
分子成像已成为各种肺部疾病的生物标志物。使用18F-氟脱氧葡萄糖（18FDG）作为示踪剂反映葡萄糖代谢的PET，结合CT成像，构成了一种强大的成像工具，可提供有价值的结构信息，提供结构和功能见解，并进一步提高诊断准确性。最近一项分析数千人CT扫描的综述显示，纤维化和支气管扩张的检出率显著高于胸部X光片，超过80%。CT成像还识别了更广泛的异常，强调了其在诊断PTLD方面的价值。另一项研究表明，CT异常评分不仅能区分有和无呼吸困难的患者，还与呼吸困难的严重程度相关。治疗后PET-CT成像揭示了不同的结局：虽然一些患者表现出代谢活性的完全消退，但其他患者显示部分改善，还有一部分患者出现更强烈甚至新的病变。这些新病变可能表明现有结核病灶进展的差异或细菌亚群的微进化。因此，监测单个病变，特别是其大小和FDG摄取，对于评估治疗反应和预测PTLD风险至关重要。尽管如此，成像作为预测和确认PTLD的强大工具的潜力在无症状患者或那些治疗后影像学异常但未显示肺功能丧失的患者中受到限制。因此，虽然成像对于评估PTLD特征至关重要，但不能单独用于临床确认PTLD。此外，重复的PET-CT成像存在局限性，特别是在辐射暴露方面。尽管存在这些挑战，PET-CT仍然是表征PTLD分期的宝贵工具，因为FDG摄取的差异与病变动力学密切相关。
ADDRESSING POST-PULMONARY TB SEQUELAE: THE BALANCE BETWEEN DAMAGE REVERSAL AND INJURY MITIGATION
减轻结核病长期呼吸后果的努力可大致分为两种互补但不同的策略，涵盖整个疾病连续过程——预防损伤与逆转已形成的损伤。尽管这些目标相互关联，但它们之间存在明显区别。逆转结核病后肺损伤的方法旨在改善幸存者的长期功能，而在活动性结核病期间最小化肺损伤的方法则试图首先防止慢性后遗症的发生。此外，两者遵循不同的研究路线，并依赖于不同的生物学机制、证据基础和临床终点。预防策略依赖于在急性疾病期间及时调节宿主反应，并在活动性疾病期间保护肺部免受或限制损伤和过度损害。相比之下，逆转策略强调通过关注一旦损伤已经发生如何恢复或康复肺功能来实现功能恢复和减轻慢性后遗症。解决结核病相关发病率的全谱系需要整合预防和恢复策略的治疗框架，确保幸存者不仅实现治愈，而且实现有意义的肺恢复。
第一种方法侧重于在活动性疾病期间通过辅助或宿主导向干预措施预防或最小化肺损伤或组织破坏，旨在调节免疫反应，减少破坏性炎症，并在不可逆损伤发生前保留肺结构。在活动性疾病期间最小化损伤的干预措施包括使用HDT（例如，多西环素、二甲双胍和免疫调节剂）来抑制破坏性炎症。这些已显示出有前景的生物学信号，但临床结局好坏参半，重要的安全性和转化问题仍然存在。第二种方法寻求逆转或康复那些已经完成治疗的个体中已形成的结构和功能损伤——这一领域越来越多地受到肺康复、气道导向疗法和新兴的抗纤维化策略研究的启发，目的是逆转已形成的结核病后肺后遗症。
在本综述中，我们专注于讨论使用HDT的预防策略——旨在预防或限制活动性感染期间驱动组织破坏的炎症和蛋白水解过程的新兴辅助疗法。
LUNG PATHOLOGICAL RESPONSE IN TB AS DRIVERS OF PTLD
PTLD源于由Mtb与宿主免疫反应相互作用驱动的病理性肺重塑。促炎和抗炎过程都可能，取决于时间和组织背景或微环境，有助于保护或病理。结核病治疗期间和治疗后的持续炎症，连同异常的伤口愈合过程，促进了持续的瘢痕组织形成，逐渐损害肺功能并增加对呼吸系统并发症的易感性。此外，广泛的组织坏死，结合适应不良的修复过程，导致不可逆的损伤和肺结构扭曲。
在人类和动物研究中，已经描述了多种类型的肉芽肿，包括非坏死性、纤维化、富含中性粒细胞、钙化、干酪样和坏死性肉芽肿。坏死性肉芽肿的特征是脂质负载的泡沫状巨噬细胞在肉芽肿病灶内积聚。坏死时，这些细胞将其脂质内容物释放到肉芽肿核心，驱动干酪样坏死并易导致空洞形成。基质金属蛋白酶（MMP），特别是MMP-1和MMP-9，与细胞外基质（ECM）的降解以及从坏死性肉芽肿到空洞病变的进展密切相关。MMP-1和MMP-9在结核病中上调，并与放射学严重程度和组织破坏相关。MMP-1是人类结核病中肺泡基质分解的关键驱动因素。中性粒细胞胞外陷阱（NET）进一步促进坏死和干酪样坏死。在非人灵长类动物（NHP）中，富含H3Cit（一种NET相关标志物）的肉芽肿更可能是坏死性病变而非非坏死性病变。坏死性和空洞性肉芽肿导致实质破坏、支气管扩张和持续性气流阻塞，这些是PTLD的核心组成部分。
富含中性粒细胞的肉芽肿可通过中性粒细胞驱动的组织损伤加剧免疫病理。尽管中性粒细胞吞噬杆菌，但它们杀灭Mtb的效率低下。感染期间，中性粒细胞在肺部的积聚促进疾病进展和免疫病理反应。中性粒细胞是结核病患者中最大类别的感染细胞，在慢性小鼠感染中耗竭中性粒细胞可减少肺病理和细菌负荷。Mtb诱导的感染中性粒细胞坏死促进了在巨噬细胞内的生长，而ROS、蛋白酶和NETs的释放有助于肺组织破坏。中性粒细胞衍生的ROS，在有助于细菌控制的同时，也驱动Mtb诱导的坏死，直接损伤上皮，降解ECM，并促进促纤维化介质的释放，强化不可逆肺损伤的循环。NET形成和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）活性在具有广泛组织损伤的结核病患者中升高，与轻微损伤者相比。NE通过诱导TGF-β产生和肌成纤维细胞分化来降解ECM并促进纤维化重塑。虽然NETs可以捕获Mtb，但它们不杀死它；它们的DNA和蛋白酶降解肺基质，使炎症持续。NET释放由I型干扰素（IFN）诱导的PAD4依赖性组蛋白瓜氨酸化驱动，在人类和NHP的坏死/干酪样肉芽肿中丰富。循环NET标志物，包括髓过氧化物酶-DNA、NE-DNA复合物和H3Cit，在具有严重肺破坏和空洞病的活动性结核病患者中升高。
肺纤维化是病理学的另一个标志，由活动性感染期间和之后的持续炎症和失调的伤口愈合驱动。纤维化肉芽肿通过过度的胶原沉积和组织重塑导致肺损伤。结核病肉芽肿中的胶原水平各不相同。在NHP中，描述了
