背景
胆道癌(BTC)是一组高度异质性的恶性肿瘤，约占胃肠道肿瘤的3%，主要包括肝内胆管癌(ICC)、肝外胆管癌(CCA)和胆囊癌(GBC)。由于起病隐匿，60%–80%的患者初诊时已属晚期。目前，度伐利尤单抗(durvalumab)联合吉西他滨和顺铂(GemCis)是晚期BTC的标准一线治疗方案，但二线治疗选择有限。基于ABC-06研究的FOLFOX方案虽被指南推荐，其中位OS仅6个月，ORR仅为5%。近年来，针对FGFR融合、IDH突变等靶点的精准治疗及抗体偶联药物(ADC)虽取得进展，但受益人群有限且费用高昂。多靶点抑制剂如瑞戈非尼(regorafenib)在二线治疗中显示出潜力，而国产创新药舒尼替尼作为一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1/2/3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)阻断肿瘤血管生成，并通过抑制集落刺激因子-1受体(CSF-1R)调节肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，重塑肿瘤免疫微环境。临床前研究显示，舒尼替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂可通过增强CD8+T细胞浸润和降低M2样TAMs发挥协同抗肿瘤作用。此外，免疫检查点抑制剂在BTC中已显示出一定疗效，但单药效果有限，联合治疗成为探索方向。
方法
本研究为一项单中心、开放标签的研究者发起试验(IIT)，纳入24例一线治疗失败的晚期BTC患者，给予舒尼替尼（200 mg每日一次）联合抗PD-1/PD-L1抗体（含或不含化疗）。主要终点为无进展生存期(PFS)，次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)和安全性。疗效评估采用RECIST 1.1标准，不良事件按NCI CTCAE v5.0分级。
结果
患者中位年龄61岁，男性占62.5%。病理类型包括ICC（10例）、肝门部胆管癌（5例）、CCA（2例）和GBC（7例）。16例患者接受舒尼替尼+PD-1/PD-L1抗体+化疗，8例仅接受免疫联合治疗。全组中位PFS为3.81个月（95%CI 2.46–4.50），中位OS为10.48个月（95%CI 6.54–16.43），ORR为20.8%，DCR为54.2%。亚组分析显示，胆管癌组中位PFS为3.81个月，中位OS为9.56个月；GBC组中位PFS为3.81个月，中位OS为11.11个月。化疗联合免疫组中位PFS为3.91个月，中位OS为8.80个月；单纯免疫联合组中位PFS为3.22个月，中位OS为10.48个月。安全性方面，62.5%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE)，3级及以上不良事件发生率为12.5%，主要为白细胞减少和血小板减少，无4–5级不良事件。
讨论
本研究首次前瞻性评估了舒尼替尼联合抗PD-1/PD-L1抗体在晚期BTC二线治疗中的价值。其10.48个月的中位OS优于ABC-06研究中FOLFOX方案的6个月，与NIFTY研究中脂质体伊立替康方案的8.6个月相比也呈现优势趋势。舒尼替尼的双靶点机制（抗血管生成+免疫调节）与PD-1/PD-L1抑制剂具有协同作用，而联合化疗可能通过诱导免疫原性细胞死亡进一步增强疗效。值得注意的是，83.3%的患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，提示该组合可能克服免疫治疗耐药。安全性方面，不良事件可控，以甲状腺功能减退和血液学毒性为主。研究局限性包括样本量小、缺乏对照组及未系统分析生物标志物。未来需开展大规模试验验证疗效并探索预测人群。
结论
舒尼替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂在晚期BTC二线治疗中显示出有前景的疗效和可控的安全性，值得通过多中心大样本研究进一步探索。
