在神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病的发病过程中，氧化损伤是推动病理进展的核心因素。大脑作为高耗氧器官，极易产生活性氧（ROS），而维生素C（抗坏血酸，AA）作为中枢神经系统最重要的抗氧化剂，其稳态维持对神经元存活至关重要。有趣的是，大脑中的维生素C循环依赖于神经元与星形胶质细胞的精密协作：神经元通过钠依赖的维生素C转运蛋白2（SVCT2）摄取AA，而星形胶质细胞则通过葡萄糖转运体（GLUT）摄取其氧化形式——脱氢抗坏血酸（DHA），并将其还原为AA后释放至细胞外，形成“维生素C循环”。然而，当星形胶质细胞在病理状态下被激活时，这一循环是否会被破坏？其背后的代谢重编程机制如何？这正是本研究试图解答的关键问题。
为了揭示星形胶质细胞活化对维生素C循环的影响，研究团队以体外培养的大鼠皮质星形胶质细胞为模型，对比分析了培养15天（代表相对静息状态）和30天（表达GFAP、波形蛋白等活化标志物，代表活化状态）的细胞。研究聚焦于DHA摄取效率、细胞内AA/DHA转化能力、糖酵解通量、磷酸戊糖途径（PPP）活性、谷胱甘肽（GSH）水平及乳酸转运等关键代谢指标。实验采用放射性同位素标记示踪、高效液相色谱（HPLC）分析维生素C氧化还原形态、酶活性测定以及免疫荧光染色等技术，系统评估了不同活化状态下星形胶质细胞的代谢特征。
3.1. 原代星形胶质细胞培养时间对GLUT1和GLUT3表达的影响
免疫染色结果显示，30 DIV星形胶质细胞高表达GFAP、波形蛋白、MAP2和巢蛋白等活化标志物，而15 DIV细胞仅表达GFAP。同时，GLUT1和GLUT3的表达随培养时间延长而增加，尤其在30 DIV细胞中显著上调，提示活化星形胶质细胞增强了葡萄糖和DHA的转运能力。
3.2. 不同培养时间星形胶质细胞对2-脱氧葡萄糖的摄取
通过非代谢性葡萄糖类似物2-脱氧葡萄糖（2-DOG）摄取实验发现，15 DIV和30 DIV细胞的葡萄糖摄取动力学参数（Km和Vmax）无显著差异，且均可被细胞松弛素B抑制，说明GLUT功能在两类细胞中基本保留。
3.3. 星形胶质细胞培养时间对DHA摄取的影响
令人意外的是，30 DIV细胞对DHA的摄取量是15 DIV细胞的3倍，且其摄取可被葡萄糖竞争性抑制。细胞松弛素B对DHA摄取的抑制率在30 DIV细胞中较低（55%），低于15 DIV细胞（80%），暗示活化细胞中GLUT3可能贡献了更多DHA转运。
3.4. DHA积累对培养星形胶质细胞氧化还原和能量代谢的影响
HPLC分析显示，15 DIV细胞能高效将摄取的DHA还原为AA（3小时内维持60%还原率），而30 DIV细胞虽在30分钟内可还原50%的DHA，但随时间的推移还原能力显著下降（3小时后仅存26%）。此外，30 DIV细胞在摄取AA后也难以维持其还原状态，表明其细胞内氧化压力较高。
3.5. DHA积累对糖酵解速率、己糖激酶（HK）活性和PPP活性的影响
在15 DIV细胞中，DHA可剂量依赖性地刺激糖酵解速率和HK活性，并显著提升PPP活性和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH）活性。相反，30 DIV细胞本身具有较高的基础糖酵解速率和极低的PPP活性，DHA处理不仅未激活代谢通路，反而进一步抑制PPP并导致HK活性无响应。
3.6. 培养星形胶质细胞中GSH水平
DHA处理可提升15 DIV细胞的GSH水平，但在30 DIV细胞中，高浓度DHA（1 mM）反而导致GSH急剧下降。时间进程实验进一步证实，30 DIV细胞在DHA暴露后GSH持续耗竭，提示其抗氧化能力严重受损。
3.7. 细胞内维生素C积累对乳酸利用的影响
在15 DIV细胞中，DHA能显著促进乳酸摄取，而在30 DIV细胞中这一效应消失。这表明静息态星形胶质细胞在维生素C循环活跃时能灵活利用乳酸作为能量替代来源，而活化细胞则丧失此代谢可塑性。
本研究通过对比不同活化状态的星形胶质细胞，揭示了维生素C循环在调控细胞代谢与抗氧化防御中的核心作用。在静息态（15 DIV）细胞中，DHA的摄取与还原过程能有效激活PPP通路、提升GSH水平，并促进乳酸利用，形成良性抗氧化循环。而在活化态（30 DIV）细胞中，尽管DHA摄取增强，但其还原能力下降，导致DHA累积，进而抑制PPP、耗竭GSH，最终加剧氧化损伤。这一发现不仅阐明了星形胶质细胞活化在神经退行性疾病代谢紊乱中的新机制，也为靶向维生素C循环的治疗策略提供了理论依据。该研究发表于《Redox Biology》，凸显了氧化还原代谢在神经病理过程中的关键地位。
