纤维蛋白原，也称为凝血因子I，是一种由肝脏产生并分泌到血浆中的可溶性糖蛋白。它在凝血和伤口愈合中起着关键作用：在初级止血过程中支持血小板聚集，在次级止血过程中作为纤维蛋白生成的底物，最后为纤维蛋白溶解过程提供底物[1]、[2]。正常血浆浓度为2至4克/升，它占血浆蛋白总量的7%，是仅次于白蛋白和免疫球蛋白的第三大血浆蛋白成分。除了参与止血外，纤维蛋白原的生物学特性还在健康和疾病中扮演着其他重要角色，包括癌症发展[3]、[4]、炎症[5]、神经系统疾病[6]、心血管疾病[7]、感染防御[8]和过敏[9]（综述见[10]、[11]）。
先天性纤维蛋白原缺乏症是一种罕见的遗传性凝血障碍，由FGA、FGB和FGG三个基因之一的突变引起[12]、[13]。这些基因产生的蛋白质通过共价键连接形成纤维蛋白原[14]。根据潜在的基因突变，可能导致纤维蛋白原的定量或定性缺乏。
定量缺乏症（OMIM #
202400）包括两种类型：第一种是无纤维蛋白原血症，表现为血浆中纤维蛋白原完全缺失，通常发生在双等位基因突变携带者中，在近亲结婚较为常见的国家更为常见[10]、[15]；第二种是低纤维蛋白原血症，发生在单等位基因突变携带者中，表现为纤维蛋白原浓度降低。纤维蛋白原浓度降至临界水平（约0.5-1.0克/升）以下时，会增加出血风险。
定性缺乏症（OMIM #
616004）主要由错义突变引起，这些突变会改变纤维蛋白原的结构，导致纤维蛋白原血浆水平正常但活性降低（纤维蛋白原异常血症），大约一半的病例是由FGG和FGA基因中的两个热点错义变异引起的[12]、[16]、[18]。对于纤维蛋白原异常血症的筛查，通常使用Clauss测定的功能值与纤维蛋白原抗原水平的比值，临界值为0.7。如果异常纤维蛋白原不稳定或分泌不足，也可能伴随纤维蛋白原浓度降低，这种情况下称为低纤维蛋白原异常血症。
先天性纤维蛋白原缺乏症的临床表现反映了纤维蛋白原的生理作用以及突变失活的程度和类型。残余纤维蛋白原活性与疾病的临床严重程度之间存在相关性[19]。无纤维蛋白原血症患者通常在新生儿期就表现出严重的临床症状，而低纤维蛋白原血症患者可能无症状，但在创伤后会出现长时间出血[20]、[21]。此外，还可能发生血栓形成[12]、[22]、[23]、[24]、[25]。伤口愈合也会受到影响，在怀孕期间，不同临床并发症的发生率显著增加，需要专门的管理[26]、[27]、[28]、[29]。
先天性纤维蛋白原缺乏症患者需要通过静脉输注纤维蛋白原来治疗出血（按需治疗，ODT）或在计划手术期间预防大出血（按需预防，ODP）[28]。虽然可以使用其他替代品如新鲜冷冻血浆（FFP）或冷沉淀物，但来自血浆的人纤维蛋白原浓缩物（HFC）因其快速给药、标准化浓度和病毒安全性而被认为是最佳选择。由于仅补充缺失的成分，输血相关反应或容量超负荷的风险被降到最低[30]、[31]。长期以来，纤维蛋白原替代疗法被认为有效且安全[32]、[33]、[34]、[35]、[36]，最近多项针对不同制造商生产的HFC产品的临床研究在成人、青少年和儿童中证实了这些结果[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]。
在本研究中，我们评估了BT524这种新型人纤维蛋白原浓缩物的临床疗效。与其他市场上的HFC产品（如Fibryga®或RiaSTAP®）类似，BT524也是从混合人血浆中制备的，但采用了现代生产工艺。不同国家批准的HFC产品的适应症范围有所不同；BT524的一个优点是允许在高输注速率下使用，特别是在伴有严重出血的AFD（先天性纤维蛋白原缺乏症）患者中，此时快速治疗是必要的。
BT524在一个临床开发计划（分为I/III期两个部分）中进行了评估，对象是患有先天性纤维蛋白原缺乏症的儿童、青少年和成人患者。我们之前已经报告了该试验I期（第一部分）的药代动力学数据[49]。本报告介绍了III期第二部分的研究结果，该部分研究了BT524单次和/或重复静脉输注在无纤维蛋白原血症或严重低纤维蛋白原血症患者中用于按需预防（ODP）或按需治疗（ODT）出血事件的疗效和安全性。
