TREM1作为心肌梗死中线粒体自噬与细胞焦亡相互作用的主要调节因子：精准治疗的双靶点策略

心肌梗死中TREM1调控自噬与炎症小体互作的机制研究。通过生物信息学分析GSE66360数据集和动物模型验证，发现TREM1过度表达抑制PINK1/Parkin介导的自噬同时激活NLRP3炎症小体，导致心肌纤维化。沉默TREM1可改善心功能并抑制纤维化。该研究揭示TREM1作为自噬与炎症小体交叉调控的关键分子，为心肌梗死治疗提供新靶点。

Xingwei Hu|Xiang He|Miaomiao Xiang|Yan Wang|Shuai Ma|Mengsha Li|Yi Ma

中国遵义医科大学附属医院心脏病科

摘要

心肌梗死（MI）是一种由免疫反应失调和遗传-环境相互作用驱动的全球健康危机，目前针对程序性细胞死亡（PCD）的疗法仍未能充分解决这一问题。虽然凋亡、线粒体自噬和焦亡共同调控着心肌梗死的进展，但新兴证据强调了线粒体自噬和焦亡在调节NLRP3炎性小体激活中的关键作用。然而，这些过程之间的相互作用仍然是心血管免疫学中的一个关键未解之谜。在这里，我们发现髓系细胞表达的触发受体1（TREM1）是调控这一轴的关键分子节点。通过整合生物信息学分析GSE66360数据集，并在巨噬细胞特异性和心肌梗死小鼠模型中进行功能验证，我们证明TREM1过表达会抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，同时却会加剧NLRP3依赖的焦亡。此外，TREM1敲低显著改善了心肌梗死后的心脏功能并减轻了纤维化重塑。这些发现表明TREM1既可作为心肌梗死的预后生物标志物，也可作为多效治疗靶点，同时抑制NLRP3炎性小体的过度激活并促进心脏功能恢复。

引言

心肌梗死（MI）是全球死亡的主要原因之一，尽管年龄调整后的生存率有所提高，但它仍然对公共卫生构成重大挑战[1]。除了急性临床表现外，MI还会导致长期后果，特别是心力衰竭（HF），这是由遗传因素、环境影响和免疫系统功能障碍之间的复杂相互作用引起的[2]。虽然过度免疫细胞浸润是MI发病机制的关键特征，但目前免疫疗法的成功有限，这突显了寻找相关新分子途径的迫切需求。

程序性细胞死亡（PCD）已成为炎症和组织重塑的关键调节因子，在心血管疾病研究中提供了新的视角[3]。失调的PCD机制——包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、线粒体自噬和铁死亡——通过两种主要机制促进MI的进展：破坏免疫细胞稳态和增强细胞因子反应[4]。线粒体自噬和焦亡之间的相互关系目前是研究的热点。线粒体自噬通过调节线粒体活性氧（ROS）和损伤相关分子模式（DAMPs）来抑制焦亡，而焦亡则抑制线粒体自噬，从而形成持续的炎症反馈循环[5],[6]。尽管有证据表明MI是一种“多PCD驱动”的疾病，但线粒体自噬和焦亡之间的相互作用仍不完全清楚。此外，调控MI中这些过程的关键分子机制尚未完全阐明。

为了研究这种相互作用并确定其关键调节因子，我们采用了生物信息学方法。对GSE66360数据集的生物信息学分析显示TREM1是调节线粒体自噬-焦亡网络的中心基因——这一发现已在体外和体内模型中得到验证。TREM1在炎性小体激活（通过SMC4/NEMO）和线粒体分裂（通过mTOR）中的双重作用使其成为NLRP3驱动的焦亡和线粒体自噬抑制的关键调节因子。这种机制上的共性表明TREM1参与了多种器官损伤，从急性肺损伤（ALI）到慢性阻塞性肺疾病（COPD）。基于这些发现，我们假设TREM1可能在心肌梗死患者中作为连接线粒体自噬和焦亡的关键调节因子。

为了验证这一假设，我们证实TREM1在巨噬细胞中同时抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬并增强NLRP3依赖的焦亡，并进一步发现TREM1敲低可改善心肌梗死后的心脏功能并减轻纤维化重塑。此外，通过机制研究我们证明TREM1作为整合线粒体和焦亡信号通路的主调节因子。TREM1的双向作用揭示了心肌梗死的免疫病理机制，为进一步研究提供了新的治疗靶点。

数据获取

我们从GEO数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds/）获取了GSE66360数据集的基因表达谱数据，用于识别急性心肌梗死（AMI）中的差异表达基因（DEGs）。该数据集包含99个样本，其中49个为AMI病例，50个为对照组样本[7]。血液样本是在AMI患者到达急性护理机构后立即采集的，具体来自他们的动脉血。研究人群涵盖了不同年龄段的个体

在GSE66360数据集中识别DEGs

图1展示了实验过程。图2A通过箱线图展示了标准化样本分布，有效地说明了数据的中心聚集性和变异性。这种标准化对于最小化转录组分析中的技术变异至关重要，从而提高了样本间的可比性。图2B中，主成分分析（PCA）将高维表达数据集简化为可解释的成分，揭示了不同的

讨论

我们的研究表明TREM1是协调心肌梗死中线粒体自噬-焦亡相互作用的关键分子节点，填补了心血管免疫病理学中的一个重要知识空白。基于MI是一种“多PCD驱动”的疾病这一前提，我们证明了TREM1具有双重调节功能：在巨噬细胞中同时抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬并增强NLRP3依赖的焦亡——这种机制上的矛盾加剧了炎症损伤。

CRediT作者贡献声明

Xingwei Hu：撰写初稿、方法学设计、资金获取、概念构思。Xiang He：撰写、审稿与编辑、方法学设计、概念构思。Miaomiao Xiang：撰写初稿、实验研究、数据分析。Yan Wang：实验研究、资金获取、数据分析。Shuai Ma：监督。Mengsha Li：概念构思。Yi Ma：审稿与编辑、监督、概念构思。

资助

本工作得到了以下机构的资助：Xingwei Hu获得了贵州省基础研究计划（自然科学）（Qiankehe Foundation-ZK [2024] General 328）、国家自然科学基金（编号：82460100）的资助，以及广东省基础与应用基础研究基金（编号：2023A1515220151）对Xiang He的资助。此外，本工作还得到了贵州省高等教育机构创新团队（基础与的资助

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。