1 引言
黑色素瘤是侵袭性最强的皮肤恶性肿瘤，发病率在过去数十年间持续上升。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现带来了治疗突破，但单药治疗仍受限于客观缓解率（ORR）不足和显著的耐药性。同时，抗血管生成药物能够靶向异常活化的肿瘤血管系统。近年来的研究表明，将这两类药物联合使用，通过靶向“免疫-血管轴”发挥协同抗肿瘤作用，为克服现有治疗瓶颈提供了新策略。
2 联合治疗的协同机制
2.1 ICIs与血管生成因子间的交叉调控
在分子层面，免疫检查点与血管生成通路（如血管内皮生长因子VEGF、血管生成素-2/ANG-2）存在广泛的交叉调节。例如，VEGF不仅是关键的促血管生成因子，还能直接抑制T细胞功能。而PD-1/PD-L1轴与VEGF信号通路之间存在双向正反馈：PD-L1表达可诱导VEGF分泌，反过来VEGF又能上调PD-L1表达，共同促进肿瘤进展。
2.2 抗血管生成药物对肿瘤免疫微环境的调节作用
抗血管生成药物可深刻重塑肿瘤微环境的免疫抑制特性。通过抑制VEGF或ANG-2/Tie2信号通路，这类药物能减少肿瘤内调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集，同时促进细胞毒性T淋巴细胞的浸润和活化。更重要的是，抗血管生成治疗能在黑色素瘤模型中诱导肿瘤血管结构和功能的“正常化”，改善肿瘤内部的灌注和氧合，从而为免疫效应细胞的运输和功能活动创造条件。
2.3 ICIs对血管生成的反馈调节
ICIs不仅直接调节免疫系统，还能通过多种机制调控肿瘤血管生成。PD-1/PD-L1抑制剂可下调肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞分泌VEGF、成纤维细胞生长因子（FGF）等促血管生成因子。在黑色素瘤动物模型中，抗PD-1治疗可降低肿瘤血管密度并促进血管成熟，这种血管正常化效应与治疗反应密切相关。此外，ICIs还能促进T细胞活化并刺激干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子分泌，进一步抑制内皮细胞增殖和迁移，从而增强抗血管生成效果。
3 临床进展
联合疗法在多种难治性黑色素瘤亚型中已显示出优于传统治疗的潜力。
在晚期黑色素瘤的II期临床试验中，抗PD-L1抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）联合抗VEGF单抗贝伐珠单抗（bevacizumab）的客观缓解率（ORR）达45.0%，疾病控制率（DCR）为65%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月。
对于初治的黑色素瘤脑转移（MBM）患者，贝伐珠单抗联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）的II期试验显示，客观缓解率达54.1%，中位PFS为1.2年，中位总生存期（OS）达4.3年。
在免疫检查点抑制剂治疗后进展的患者中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼（lenvatinib）的LEAP-004研究显示客观缓解率为21.4%，PFS为4.2个月，OS为14.0个月，为这类难治人群提供了潜在的二线选择。
在预后通常较差的可切除黏膜黑色素瘤中，抗PD-1抗体特瑞普利单抗（toripalimab）联合阿昔替尼（axitinib）的新辅助治疗取得了显著疗效。在24名接受手术的患者中，客观缓解率达33.3%，并显著重塑了肿瘤免疫微环境，尤其是实现了病理缓解的患者，其肿瘤内CD3+和CD3+CD8+肿瘤浸润淋巴细胞显著增加。
针对对ICIs不敏感、肿瘤突变负荷（TMB）低的晚期肢端黑色素瘤，卡瑞利珠单抗（camrelizumab，抗PD-1）、阿帕替尼（apatinib，VEGFR2抑制剂）和替莫唑胺（temozolomide，化疗）的三联方案作为一线治疗显示出卓越疗效，客观缓解率达64.0%，PFS达18.4个月。
4 安全性分析与不良反应管理
联合治疗在增强疗效的同时，也带来了独特的毒性特征。毒性增加主要源于机制的重叠：ICIs通过解除免疫抑制可能诱发自身免疫毒性，而抗血管生成药物则可能导致血管相关不良反应。
心血管毒性是特别需要关注的问题。现实世界证据表明，联合用药会增加高血压、心肌炎和心力衰竭的发生率。皮肤毒性是另一类常见不良事件。ICI单药治疗相关的皮肤毒性（如皮疹、瘙痒、色素脱失）发生率约为20-30%，而联合疗法的发生率可达65.3%，提示抗血管生成药物可能加剧皮肤黏膜刺激。
对于联合疗法特有的不良反应，需要有针对性的监测和管理策略。在心血管系统方面，治疗期间建议加强心肌酶、心电图和心脏影像学监测，发现异常及时干预。高血压常见，可使用血管紧张素转换酶抑制剂或钙通道阻滞剂管理。皮肤毒性的管理需区分类型，轻度皮疹可使用外用皮质类固醇，中重度皮疹可能需要暂停免疫治疗并启用全身性皮质类固醇。值得注意的是，白癜风等皮肤表现可能与良好的治疗反应相关，不应自动停用有效治疗。
此外，优化抗血管生成药物的剂量以寻找“血管正常化窗口”至关重要：剂量不足可能促进血管生成，而剂量过高则会抑制免疫细胞浸润。基于影像学监测肿瘤血管结构（如灌注参数）可能有助于识别这个窗口期，在此期间给予ICIs可降低免疫相关不良事件（irAEs）风险。
5 结论
以免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物为基础的联合疗法，代表了黑色素瘤治疗中一个极具前景的新范式。其核心优势在于能够通过协同调控“免疫-血管轴”来重塑肿瘤免疫微环境，从而克服治疗耐药并提高疗效。临床研究证实，该策略在包括晚期、黏膜、肢端黑色素瘤及脑转移在内的多种难治亚型中，均展现出优于单药的疗效和可控的安全性。
然而，该领域仍面临挑战：多数证据来自II期研究和小样本试验，缺乏大规模III期随机对照试验验证；不同药物组合的最佳使用顺序和剂量方案尚未明确；联合治疗可能增加不良事件风险，尤其心血管和皮肤毒性，对临床监测和管理提出更高要求。
未来研究应致力于推动该治疗策略的精准化和个体化，包括深入开展机制研究以发现预测疗效和毒性的生物标志物，设计与开展严谨的大规模临床试验以建立最优治疗模式，并在临床实践中建立多学科协作管理体系。通过这些努力，方能在控制毒性的同时，最大化患者的生存获益，最终使这一极具潜力的治疗策略走向成熟和标准化。
