甲苯是一种广泛使用的工业溶剂，无论是意外接触还是故意吸入，都会产生协调障碍、平衡失调、意识混乱和记忆丧失等症状（Anderson和Loomis，2003；Chouaniere等人，2002；Saito和Wada，1993）。多项啮齿动物研究表明，甲苯暴露后会出现运动协调障碍、认知缺陷和社交退缩（Chan等人，2015；Hsieh等人，2020）。甲苯的许多急性效应被认为是由N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能低下引起的，因为甲苯在体外会抑制NMDAR的活性（Cruz等人，1998）。其行为特征——包括双相运动反应（Chan等人，2004；Riegel等人，2004；Riegel和French，1999）、共济失调（Brahmachari等人，2009）以及认知障碍（Huerta-Rivas等人，2012；Lo等人，2009；Win-Shwe和Fujimaki，2012）——与NMDAR拮抗剂引起的症状非常相似。
由于甲苯具有致欣快感和致幻作用，其娱乐性使用（Garland和Howard，2010）在青少年中尤为普遍。与苯环利定（PCP）（Carlezon和Wise，1993）和MK-801（Herberg和Rose，1989）类似，甲苯能够以剂量依赖的方式降低大鼠（Bespalov等人，2003）和小鼠（Chan等人，2012a，2012b，2015）的颅内自我刺激（ICSS）奖赏阈值。这种ICSS阈值的降低反映了大脑奖赏敏感性的增强，这一过程会促进药物寻求和成瘾行为。这些物质对大脑奖赏回路的共同促进作用表明，NMDAR功能低下可能是它们滥用潜力的共同机制。
急性甲苯暴露会导致特定区域和细胞类型的神经活动及突触传递紊乱，这被认为是其多种行为效应的基础（Beckley等人，2013；Braunscheidel等人，2024；Hsieh等人，2020；Okas等人，2023；Wayman和Woodward，2018）。例如，甲苯会增强中边缘多巴胺神经元的突触传递，这与它的奖赏特性相关（Beckley等人，2013）；而它对海马体突触传递和可塑性的抑制——包括长时增强（LTP）——则与认知障碍有关（Hsieh等人，2020）。
研究表明，增强NMDAR共激动剂位点的活性可以减轻甲苯的多种神经行为效应。例如，二甲基甘氨酸和肌氨酸已被研究用于对抗甲苯暴露的损害。二甲基甘氨酸可以防止甲苯引起的记忆缺陷和突触功能及可塑性损伤（Hsieh等人，2020）。肌氨酸（一种甘氨酸转运蛋白抑制剂和甘氨酸位点激动剂）可以逆转甲苯引起的过度活跃、运动协调障碍和记忆缺陷，尽管它不能阻断甲苯对脑刺激奖赏的增强作用（Chan等人，2012a，2012b）。
D-丝氨酸是主要的天然NMDAR共激动剂，对伏隔核的突触可塑性和药物奖赏处理至关重要（D'Ascenzo等人，2014；Liu等人，2016）。尽管高剂量D-丝氨酸（约1000 mg/kg）可以缓解甲苯引起的行为缺陷（Brahmachari等人，2009），但其较差的脑渗透性和肾毒性风险（Williams等人，2005）限制了其治疗潜力。一种更可行的方法是通过抑制D-氨基酸氧化酶（DAAO）来增强内源性D-丝氨酸，DAAO是负责其降解的主要酶。抑制DAAO可以有针对性地恢复NMDAR功能，并对抗甲苯引起的奖赏效应和行为障碍。因此，我们选择了苯甲酸钠这种中等效力的DAAO抑制剂，因为它具有优异的安全性，以测试其是否能够减少甲苯的奖赏效应并防止相关的行为和突触损伤。
虽然人类通常通过吸入方式接触甲苯，但在啮齿动物中腹腔注射（i.p.）可以可靠地再现吸入甲苯所产生的行为效应。值得注意的是，560 mg/kg的甲苯腹腔注射可以在用6000 ppm甲苯蒸汽训练10分钟后引发99%的杠杆反应（Shelton和Slavova-Hernandez，2009）。无论是吸入还是腹腔注射途径，导致完全替代的血甲苯浓度几乎相同，进一步支持了腹腔注射剂量的转化相关性。本研究中使用的剂量（500和750 mg/kg，i.p.）预计会产生与暴露于6000–8000 ppm蒸汽10分钟后相当的内感受刺激效应和血甲苯浓度。作为参考，人类职业接触甲苯的限值为500 ppm（10分钟峰值），而娱乐性滥用通常涉及在短时间内（10–15分钟）吸入高浓度溶剂（通常几千ppm）。
基于这一成熟的腹腔甲苯暴露模型，并使用一系列行为和电生理学检测方法，我们研究了苯甲酸钠是否能够减弱甲苯引起的脑刺激奖赏增强效应（通过ICSS阈值来衡量），并改善运动协调、社交互动、物体识别以及海马体突触传递和可塑性方面的缺陷。海马体突触传递通过输入/输出（I/O）曲线进行评估，同时并行评估了长时增强（LTP）和长时抑制（LTD）这两种与物体识别记忆密切相关的突触可塑性形式（Goh和Manahan-Vaughan，2013）。
苯甲酸钠是一种获得FDA批准的低成本化合物，临床上用于治疗高氨血症。最近的一项I期开放标签试验进一步证明了其良好的安全性和耐受性（Lin等人，2022）。此外，越来越多的证据表明苯甲酸钠具有提高认知能力（Liang等人，2024）、抗氧化和抗炎作用（Brahmachari等人，2009）。然而，长期暴露于高剂量苯甲酸钠（200–700 mg/kg，持续30天）会导致运动障碍、氧化应激、神经炎症和细胞毒性（Khan等人，2022）。因此，本研究中还包括了一个单独接受苯甲酸钠（300 mg/kg）的实验组，以确认用于对抗急性甲苯效应的剂量不会产生不良后果。
