Jing Hou|Yujia Xiong|Yanjin Yang|Xiuyi Pan|Jingyu Qian|Xiaoyu Guo|Jinjing Zhong|Linmao Zheng|XiaoXue Yin|Ting Yu|Xueqin Chen|Ling Nie|Qiao Zhou|Ni Chen
四川大学华西医院病理科，成都，中国
摘要
ELOC
ELOC突变的肾细胞癌（RCC）是一种新近被识别的、具有分子定义的肿瘤类型，已被纳入2022年世界卫生组织（WHO）的泌尿生殖系统肿瘤分类中。目前大约报告了50例ELOC突变的RCC病例，这种罕见肿瘤的临床病理学和分子特征仍需进一步明确。本文报告了35例ELOC突变RCC的病理学和分子特征，这是迄今为止来自单一医疗中心的最大规模研究。该队列中男性患者占绝大多数（34/35），中位年龄为48.8岁，肿瘤分期较低（主要为T1aN0M0）。肉眼观察下，肿瘤边界清晰，直径在1.0至5.0厘米之间（中位数2.5厘米），分为实性（20/35，57.1%）或实性和囊性混合型（15/35，42.9%）。显微镜下，肿瘤表现为腺泡状、分支管状、乳头状或实性生长模式，由细胞质丰富的肿瘤细胞组成，伴有不同程度的纤维肌性间质。不常见的表现包括明显扩张的囊泡伴小乳头状突起、黏液样区域、淋巴细胞丰富的间质以及类似甲状腺滤泡的结构。核分级较低。少数病例（5/35，14.3%）出现核呈线性排列远离基底的现象。免疫组化结果显示，所有肿瘤均呈强CAIX阳性，CK7呈中度或弱阳性。CD10表达程度不一（32/34，94.1%），AMACR反应较弱（18/24，63.2%），GPNMB呈阴性（28/28，100%）。通过Sanger测序和/或下一代测序（NGS）在所有35名患者中检测到ELOC突变，突变位点包括Y79C（30/35，85.7%）、Y79S（2/35，5.7%）、I95N（1/35，2.8%）、E92K（1/35，2.8%）和C112fs（1/35，2.8%）。所有接受NGS分析的病例均携带ELOC突变（28/28）。其他常见突变包括CDH23（6/28）、ELP1（4/28）、POLE（4/28）和KMT2C（4/28）。在26个进行拷贝数分析的样本中，均观察到8q染色体缺失，其中12个（46.2%）同时伴有8p染色体丢失，提示ELOC基因的双等位基因失活。通过荧光原位杂交未发现3p染色体缺失。所有有随访数据的患者均存活且无疾病进展。我们的研究结果扩展了ELOC突变RCC的临床、组织学、免疫组化和分子特征，进一步支持将其归类为一种独立的肾肿瘤类型。
引言
肾细胞癌（RCC）是肾脏最常见的恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的3-5%。RCC具有广泛的形态异质性，其中透明细胞型最为常见。经典透明细胞肾细胞癌（CCRCC）的典型遗传改变包括3p染色体杂合性丢失（LOH）（>90%）、体细胞突变（57%）以及von Hippel-Lindau（VHL）基因的启动子高甲基化（5-10%）。1 除了VHL基因的改变外，3p21染色体区域的多个基因（如PBRM1、BAP1和SETD2）也常发生改变。1
近年来，研究发现，一些具有透明细胞形态但缺乏3p染色体缺失或VHL基因改变的RCC还携带其他遗传变异，包括8q染色体缺失以及ELOC（原名TCEB1）突变。2, 3, 4, 5 ELOC基因编码Elongin C蛋白，该蛋白是RNA聚合酶II延伸因子复合物（Elongin）的亚基，可显著促进mRNA延伸，并影响VHL蛋白的结合位点及其对HIF复合物的泛素化作用。ELOC突变RCC较为罕见，已被纳入2022年WHO的肾肿瘤分类中，作为一种具有明确分子特征的肿瘤类型。6 自2013年首次描述以来，全球仅报告了约50例此类病例，其中最大规模的系列研究包含15例。7 这些病例具有透明细胞形态，细胞质丰富，肿瘤内常可见纤维肌性条带，其形态与常规CCRCC和具有TSC1/TSC2/MTOR突变的纤维肌瘤样间质的RCC（RCC FMS）相似。RCC FMS同样较为罕见，也被纳入2016年WHO的分类中。8 它的特点是低级别上皮细胞具有透明细胞质，形成巢状、管状或乳头状结构，伴有局灶性或显著的平滑肌和纤维间质。, 9, 10, 11, 12 Shah等人10总结了14例RCC FMS的分子特征，发现TSC1（n=4）、TSC2（n=4）、MTOR（n=6）和/或TCEB1/ELOC（n=2）发生反复突变。Parilla等人9分析了15例RCC FMS的遗传特征，发现其中1例为CCRCC，6例为透明细胞乳头状肾细胞癌（CCPRCT），3例为TCEB1/ELOC突变RCC，5例不属于这两种类型。RCC FMS是否为独立的肿瘤类型及其与ELOC突变RCC的关系仍需进一步研究。为了明确这种罕见肿瘤的病理学和分子特征，我们报告了35例ELOC突变RCC的病例，包括全面的组织病理学、免疫组化和分子分析。
临床数据
临床数据
我们收集了2014年10月至2021年12月期间在中国四川大学华西医院病理科确诊的35例经分子验证的ELOC突变RCC样本。首先由两名经验丰富的泌尿病理学家独立对4,063例连续接受的肾细胞癌样本进行了组织病理学检查。在这些样本中，有180例肿瘤在形态上符合透明细胞肾细胞癌伴纤维肌瘤样间质的特征。
临床特征
临床数据见表1。34名为男性，1名为女性。诊断时年龄范围为25.0至69.0岁（中位年龄48.8岁）。28名患者无症状，通过常规体检的CT检查偶然发现肾肿块。7名患者表现为腰痛或血尿，CT检查证实存在肾肿块。所有肿瘤均为单发，分为实性或实性和囊性混合型。
讨论
ELOC突变RCC非常罕见，目前报道的病例不超过60例。本文报告了35例ELOC突变RCC的临床、病理和分子特征，这是迄今为止最大的研究系列。在先前报道的病例中，仅有少数患者为女性5, 7, 14，而大多数为男性。值得注意的是，我们研究中的35例患者中34名为男性，进一步体现了该类型的男性优势。
伦理批准和参与同意
本研究已获得四川大学华西医院临床伦理委员会的审查和批准，并遵循生物医学伦理审查委员会的指导原则进行。
作者贡献
J.H.、Y.X.和Y.Y.负责数据分析和实验操作。X.P.和X.G.处理和分析测序数据。J.Q.和L.Z.提供临床数据。X.C.和L.N.审核病理切片和免疫组化染色结果。X.Y.处理并制备肿瘤样本以供测序。J.Z.和T.Y.负责资金筹集和NGS测序数据分析。J.H.、Y.X.和Y.Y.撰写论文。Q.Z.和N.C.设计并监督研究过程，修订论文。所有作者共同参与了研究工作。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（82472650、82273047、82273073、82203280、82403055）以及四川省科技支持计划（2025ZNSFSC1889、2025ZNSFSC0786、2025ZNSFSC0552）的资助。
