摘要
双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种以躁狂、轻躁狂和抑郁发作为特征的复杂精神疾病。越来越多的证据表明，昼夜节律基因（Clock Genes）的紊乱与BD的病理生理学机制密切相关。本研究通过文献计量学方法，对1996年至2024年间Web of Science核心合集数据库中收录的、关于昼夜节律基因与BD的400篇英文文献进行了系统性分析，旨在揭示该领域的全球发展趋势、研究热点与合作网络。
引言
BD在全球的患病率约为1%-3%，其病因涉及遗传和环境因素的复杂交互。核心生物钟基因，如CLOCK、BMAL1 (ARNTL1)、PER1-3、CRY1-2等，通过转录-翻译反馈环路调控机体内源性24小时节律。这些基因的异常表达或功能失调在BD患者中已被广泛观察到，支持了BD的“昼夜节律假说”。因此，对这一交叉领域的研究趋势进行定量分析显得尤为重要。
材料与方法
研究数据来源于Web of Science核心合集。检索策略结合了BD（如“bipolar disorder”）和昼夜节律基因（如“circadian gene ”、“clock gene*”以及具体基因名）的相关术语。检索日期截至2024年12月11日。纳入标准为英文文章和综述。最终筛选出的400篇文献使用VOSviewer、CiteSpace和R包“Bibliometrix”等工具进行了可视化分析和统计。
结果
3.1 文献概况
从1996年仅有的2篇文献开始，该领域年发文量呈稳步上升趋势，年均增长率达9.88%，并在2014年和2018年达到峰值（均为33篇）。这些文献来自2405位作者、1649个机构，发表于166种期刊，总引用量达18,840次。被引最高的三篇文章分别发表于Nature Reviews Genetics (2008年，1182次引用)、PNAS (2007年，595次引用) 和Pharmacology & Therapeutics (2007年，495次引用)。
3.2 期刊贡献与合作网络
根据H指数排名，Chronobiology International (H-index=15) 和Journal of Affective Disorders (H-index=15) 并列首位，其次是American Journal of Medical Genetics (H-index=12)。期刊共现网络分析显示，American Journal of Medical Genetics Part B-Neuropsychiatric Genetics 、Bipolar Disorders 和 Chronobiology International 是网络中联系最紧密的节点。
3.3 国家/地区分布与合作网络
美国在该领域占据绝对主导地位，贡献了148篇文章（占总数的37.0%），并获得最高总引用次数（11,381次）。意大利（37篇）和中国（25篇）分别位列第二和第三。在国际合作网络中，美国（合作强度=137）同样领先，其次是加拿大（强度=61）和德国（强度=55）。
3.4 机构分布与合作网络
发文量前三的机构分别是美国的加利福尼亚大学系统（94篇）、加利福尼亚大学圣地亚哥分校（66篇）和法国的巴黎西岱大学（58篇）。在机构合作网络中，加利福尼亚大学圣地亚哥分校（强度=115）、宾夕法尼亚大学（强度=59）和西奈山伊坎医学院（强度=58）是合作最活跃的中心。
3.5 作者与合著者
按H指数排名，影响力最高的作者是McClung Colleen A. (H-index=19，发文21篇)，其次是Michael J. McCarthy (H-index=14，发文16篇) 和Benedetti Francesco (H-index=11，发文12篇)。作者合作网络显示，Iwata, Nakao (强度=117)、Kishi, Taro (强度=116) 和 Kitajima, Tsuyoshi (强度=109) 的合作最为广泛。
3.6 关键词共现网络与突现词分析
对1390个高频关键词进行聚类分析，揭示了五大研究主题集群：
1. 集群1（红色）: BD临床表现 ，核心词包括“抑郁”、“症状”。
2. 集群2（绿色）: 分子与细胞机制 ，核心词包括“神经元”、“磷酸化”、“糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)”。
3. 集群3（黄色）: 治疗干预与分子靶点 ，核心词包括“光疗法”、“Rev-Erb alpha”、“褪黑素抑制”。
4. 集群4（紫色）: 大规模遗传学研究 ，核心词包括“全基因组关联分析 (GWAS)”、“人群”、“神经营养因子”。
5. 集群5（蓝色）: 治疗、相关疾病与动物模型 ，核心词包括“锂”、“季节性情感障碍”、“小鼠”。
突现词分析展示了研究热点的演变：2013年前关注“单核苷酸多态性 (SNP)”和“睡眠剥夺”；2014-2016年关注“长度多态性”和“DNA甲基化”；2017年后，“睡眠”和“脑”成为新的研究前沿。而“风险”一词的突现强度最高且持续至今。
讨论
本研究发现，该领域在2010年后发文量显著增长，这可能得益于基因分型技术（如高通量芯片）的普及、生物发光报告基因（如Per2-luc动物模型）的应用以及2017年诺贝尔生理学或医学奖授予昼夜节律分子机制发现者所带来的关注度提升。
4.1 临床表现（红色集群）
研究集中于BD的核心症状——抑郁和躁狂/轻躁狂的发作模式，为疾病临床分型和诊断标准的完善提供了依据。
4.2 分子机制（绿色集群）
该集群揭示了BD的分子基础。神经元信号转导和突触功能异常是BD的特征。“磷酸化”作为关键的翻译后修饰，参与调控生物钟基因活性，例如，CAMK2A介导的磷酸化紊乱与BD病理有关。GSK-3作为昼夜节律调控的激酶，是锂盐等心境稳定剂的潜在作用靶点，其活性降低（磷酸化水平变化）与BD相关。
4.3 治疗干预与分子靶点（黄色集群）
光疗法已被证实可改善BD患者的抑郁症状且不增加转躁风险。Rev-Erb alpha基因的变异与BD风险相关。褪黑素及其受体（如MT1 ）在BD的昼夜节律紊乱中扮演角色，是潜在的治疗靶点。
4.4 大规模遗传研究（紫色集群）
GWAS研究已识别出CRY1、NPAS2、CLOCK等多个生物钟基因变异与心境障碍的关联，支持不同时钟基因可能影响疾病极性及病程的假说。神经营养因子的研究则强调了神经可塑性在BD中的重要性。
4.5 治疗、相关疾病与动物模型（蓝色集群）
锂盐作为BD的一线治疗药物，其作用机制部分通过调节PER1、PER3、RORA等生物钟基因的表达来实现。季节性情感障碍与BD共享部分昼夜节律失调特征。以Per2-luc转基因小鼠为代表的动物模型，是解析这些疾病分子基础的关键工具。
研究热点的演变表明，该领域正从早期的基因关联和症状研究，转向关注表观遗传修饰（如DNA甲基化），并最终聚焦于更宏观的睡眠障碍、脑功能和风险因素的整体性研究。未来的研究方向包括整合多组学数据、利用数字疗法（mHealth）实时监测节律与情绪，以及开发更个体化的治疗策略。
结论
本研究通过文献计量学方法，系统描绘了1996-2024年间昼夜节律基因与BD研究领域的全球图景。当前研究热点集中于BD的临床表现（如抑郁）、分子机制（如GSK-3）、治疗干预（如光疗、锂盐）以及遗传关联（如GWAS）。研究前沿则指向睡眠模式、脑功能和风险因素的深入探索。这些发现有助于理解该交叉领域的发展动态，并为未来的基础研究与临床转化指明方向。
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