泛素化是一种高度保守的蛋白质翻译后修饰（PTM），由泛素-蛋白酶体系统（UPS）调控，在调节细胞周期、凋亡、迁移和侵袭等多种细胞功能中起着关键作用[1]、[2]、[3]。这一过程分为两个步骤：首先，泛素分子共价连接到目标蛋白质上；随后，这些被泛素化的蛋白质被26S蛋白酶体降解[4]（图1 A）。泛素与底物的结合涉及三种酶：E1泛素激活酶、E2泛素连接酶和E3泛素连接酶[5]，它们以高度有序和序列化的方式发挥作用。每种酶在泛素化过程中执行特定和连续的功能。首先，E1酶在ATP依赖的反应中激活泛素，在泛素和E1活性位点的半胱氨酸之间形成硫酯键。接着，激活的泛素被转移到E2泛素酶上，E2泛素酶与E3泛素连接酶合作催化底物特异性的泛素转移[6]。在人类基因组中，已知有两种E1酶、大约38种E2酶和600多种不同的E3连接酶，这突显了E3连接酶在赋予底物特异性和调控精确性方面的核心作用[6]（图1 A）。因此，E3连接酶主要负责确保泛素化指向正确的下游蛋白质靶点，从而维持蛋白质稳态并防止异常蛋白质积累，确保细胞内的生化过程正常进行[7]。
E3泛素连接酶根据保守的结构基序和功能分为三个主要家族：与E6AP C末端同源的HECT家族；RING-between-RING（RBR）家族；以及真正有趣的新基因（RING）家族[8]。HECT和RBR家族通过与泛素分子形成短暂的共价中间体来转移泛素。相比之下，RING型连接酶通过促进E2酶与蛋白质底物之间的相互作用，以非共价、直接的方式催化泛素转移[9]。值得注意的是，RING家族具有功能多样性，可以以单体、二聚体或寡聚体的形式存在。由于其结构特征，RING连接酶包含几个不同的亚家族，如cullin–RING连接酶（CRLs）、乳腺癌1型易感蛋白（BRCA1）、caspitas B谱系淋巴瘤（CBL）、BRCA1相关RING结构域蛋白1（BARD1）和有丝分裂促进复合体（APC）[5]。其中，CRLs是最庞大的亚家族，包括CRL1、CRL2、CRL3、CRL4A、CRL4B、CRL5、CRL7和CRL9[8]。CRLs通常由四个核心组件组成：一个cullin支架蛋白、一个RING-box蛋白（RBX1或RBX2）、一个适配器分子（如SPOP、SKP1、elongin B/C和DDB1）以及一个底物受体蛋白，后者决定了要被泛素化的底物[10]。值得注意的是，CRL3复合体偏离了这种通用结构。CRL3没有独立的适配器和底物识别模块，而是利用一个来自BTB（bric-à-brac–tramtrack–broad）结构域家族的双功能蛋白同时充当适配器和底物结合蛋白[11]。在这方面，这些BTB蛋白同时介导cullin 3的结合和目标底物的识别。在CRL3复合体中，SPOP作为一个典型的BTB结构域适配器，既作为相互作用支架又作为底物受体。SPOP与cullin 3和RBX1形成E3连接酶复合体，从而指导特定底物的泛素介导降解[12]、[13]（图1 B）。
SPOP在基于cullin 3的E3泛素连接酶复合体中作为关键的底物适配器，通过泛素化和多种底物蛋白的降解在调节蛋白质稳定性中起核心作用[14]。因此，这一过程的失调与多种癌症的发病和进展有关，尤其是在前列腺癌（PrCa）中[15]。SPOP作为肿瘤抑制因子，促进几种致癌因子（包括雄激素受体（AR）、类固醇受体共激活因子-3（SRC-3）和BRD4）的蛋白酶体降解。与其肿瘤抑制作用一致，SPOP中的突变（通常集中在其底物结合的MATH结构域）会损害其识别这些蛋白质的能力，导致它们的病理性积累和增强的致癌信号传导[16]。
在本综述中，我们详细概述了目前对SPOP结构特征的理解，并探讨了控制其表达和生物功能的调控途径。接下来，我们研究了SPOP在癌症中的多种作用，特别关注其在前列腺癌中的参与及其与多种底物蛋白的相互作用。最后，我们考虑了开发针对SPOP的新疗法作为治疗前列腺癌的创新方法。
