整合的蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析揭示了一种依赖于O-GlcNAc的机制，该机制通过DGAT1的抑制作用保护β细胞免受脂毒性的损害

时间：2026年2月19日

来源：DIABETES OBESITY & METABOLISM

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DGAT1抑制通过调节O-GlcNAc修饰抑制铁死亡保护β细胞免受脂毒性损伤。本研究采用整合蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析，在Min6 β细胞模型中揭示DGAT1抑制缓解棕榈酸诱导的脂质沉积、内质网应激及炎症反应的新机制。通过多组学数据解析发现DGAT1抑制通过减少全局O-GlcNAc修饰导致促铁死亡蛋白ACSL4降解，从而抑制铁死亡、降低脂质过氧化并恢复谷胱甘肽水平，最终实现β细胞存活保护。

摘要

研究目的

肥胖引起的脂毒性是2型糖尿病中胰腺β细胞功能障碍的关键因素。尽管已有研究表明二酰甘油O-酰基转移酶1（DGAT1）的抑制剂能够减轻脂毒性损伤，但其背后的机制仍不完全清楚。本研究通过整合蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析，系统地探讨了DGAT1抑制剂的新保护机制。

方法

我们使用了在棕榈酸（PA）诱导下发生脂毒性的Min6 β细胞，将对照组、PA处理组以及同时接受两种不同DGAT1抑制剂处理的组进行比较。我们评估了脂质积累、内质网（ER）应激和炎症情况。通过整合蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析，并结合生物信息学分析和实验验证，揭示了新的分子机制。

结果

DGAT1抑制剂有效减轻了PA诱导的脂质沉积、ER应激和炎症反应。多组学数据表明，PA会触发铁死亡（ferroptosis），而DGAT1抑制剂能够抑制这一过程。从机制上看，DGAT1抑制剂通过降低O-糖基化（O-GlcNAcylation）水平，导致促铁死亡蛋白ACSL4的稳定性下降，从而减少了脂质过氧化并恢复了谷胱甘肽水平，最终提高了β细胞的存活率。

结论

本研究揭示了在PA诱导的脂毒性下Min6细胞中的动态蛋白质组学和磷酸蛋白质组学变化，以及DGAT1抑制剂对其的修复作用。我们阐明了关键信号通路的重组、关键基因表达的变化以及转录因子活性的失调，这些因素共同导致了β细胞的损伤。此外，我们还发现DGAT1抑制剂通过调节O-糖基化过程来抑制铁死亡。这项研究为DGAT1抑制剂对脂毒性的保护作用提供了新的见解，并为研究界提供了宝贵的多组学数据资源。