基于早期评估的产后出血致死与濒死风险预后模型的开发与验证：一项国际多中心研究

为应对产后出血（PPH）这一全球孕产妇死亡主因，尤其是中低收入国家（LMICs）的高死亡率，本研究通过整合四项大型随机对照试验（RCT）的个体数据，旨在开发并验证一个能够在入院时量化致命性出血风险的预后模型及简易临床评分（BAD）。研究结果构建了包含年龄、基线收缩压、贫血严重程度等关键预测因子的模型，其在LMICs中表现出优异的区分度（AUROC 0.82）。该BAD评分能有效分层产妇风险，为早期干预（如氨甲环酸给药）的决策提供依据，对改善LMICs孕产妇结局具有重要临床意义。

产后出血是全球孕产妇死亡的主要原因，每年夺去大量女性的生命，其中绝大多数悲剧发生在医疗资源相对匮乏的中低收入国家。传统上，产后出血通常以分娩后24小时内失血量超过500毫升来定义，但问题在于，当出血已经发生并达到这个标准时再进行干预，对于许多女性来说可能为时已晚。尤其是一些患有贫血的产妇，她们耐受失血的能力本就低下，即使失血量未达传统标准，也可能迅速陷入生命危险。因此，临床实践中一个紧迫的需求是：能否在产妇入院或分娩早期，就精准识别出那些未来发生致命性出血风险极高的个体，从而为她们提前启动最有效的救命措施？这正是发表在《柳叶刀-全球健康》（The Lancet Global Health）上的这项研究所要回答的核心问题。以往也有一些研究试图开发预测工具，但它们大多聚焦于预测是否需要输血或失血量是否超过某个阈值，这些目标本身存在局限——输血是一种干预手段而非健康结局，且其实践标准因地区而异；失血量则容易测量不准，并且无法识别出贫血这一高危人群。更重要的是，此前尚无专门预测产后出血所致死亡或“濒死”（near miss）事件的模型。为了解决这一空白，一个由多国研究者组成的团队开展了一项大规模的观察性预后研究。

为了构建这个预测模型，研究人员采用了多项关键技术方法。首先，他们汇集了四项评估氨甲环酸对产后出血疗效的大型随机对照试验（WOMAN, WOMAN-2, TRAAP, TRAAP2）的个体患者数据，构成了一个包含来自22个高、中、低收入国家共43,450名产妇的庞大队列。研究的预测结局是依据世界卫生组织（WHO）标准定义的“死亡或濒死事件”，具体包括产后24小时内的全因死亡，或因出血在24小时内接受剖腹探查（腹腔镜手术）、子宫切除术或介入放射学治疗。在模型开发上，他们采用了考虑国家和试验随机效应的多水平逻辑回归分析，并通过内部-外部交叉验证来评估模型的泛化能力。为了便于临床使用，研究人员进一步根据回归方程的系数推导出了一个名为“出血评估死亡或濒死评分”（Bleeding assessment for death or near miss，简称BAD评分）的简易评分工具。整个分析过程还运用了决策曲线分析来评估模型和评分的临床价值，并使用了套索回归（LASSO）作为变量选择的敏感性分析，以及多重插补法处理部分缺失数据。

研究结果

模型与评分开发：最终预测死亡或濒死事件的模型包含了七个关键预测因子：年龄、基线收缩压、贫血严重程度、剖宫产分娩、胎盘异常、妊娠期高血压疾病以及是否为死产。从中衍生出的BAD评分，为每个预测因子赋予了相应的整数分值（例如，年龄≥40岁计3分，严重贫血计10分）。

模型性能：通过内部-外部交叉验证，完整预后模型在识别死亡或濒死风险方面表现出色，汇总的受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Receiver Operator Curve, AUROC）为0.82。研究开发的BAD评分同样有效，其汇总AUROC为0.80。不过，模型的区分能力在不同国家间存在异质性，在交叉验证中唯一的高收入国家（法国），AUROC较低（0.58），这可能与法国样本中结局事件数量极少有关。

风险分层：研究人员根据BAD总分将产妇划分为五个风险等级：风险极低（<3分）、低风险（3-6分）、中风险（7-10分）、高风险（11-14分）和极高风险（≥15分）。结果显示，随着BAD评分等级的升高，实际发生死亡或濒死事件的比例从风险极低组的0.4%急剧攀升到极高风险组的34.8%，成功实现了风险的精准分层。

临床价值：决策曲线分析表明，与“对所有产妇进行治疗”的策略相比，使用该预后模型或BAD评分能在广泛的死亡或濒死风险阈值范围内带来正的临床净获益，证明了其辅助临床决策的实用性。

研究结论与讨论

这项研究成功开发并验证了一个可在产妇入院时使用的简易评分工具（BAD评分），用于量化其发生产后致命性出血的风险。该评分可以为中低收入国家的产妇在分娩时是否需要使用氨甲环酸提供决策依据。由于氨甲环酸的绝对获益和成本效益在高风险女性中最大，因此一个能准确识别这类女性的方法至关重要。研究发现，年龄、基线收缩压、贫血严重程度、剖宫产、高血压疾病、胎盘异常和死产是主要的预测因素。特别是在贫血高发的撒哈拉以南非洲和南亚地区，将贫血严重程度纳入模型具有重要意义，因为中度或重度贫血的女性即使中等量的失血也可能导致休克。

本研究的优势在于使用了来自大型高质量试验的数据，确保了预后因素的明确定义和数据的低缺失率。结合不同环境和设计的试验数据，增加了样本异质性，有助于减少过拟合并提高模型的普适性。内部-外部交叉验证程序也允许评估模型在不同环境下的表现。

当然，研究也存在一些局限性。使用临床试验数据可能因纳入标准而影响结果的普遍性，尽管本研究所用的试验多为纳入标准宽泛的实用性试验。基线收缩压和血红蛋白浓度等变量的测量误差可能导致回归稀释偏倚，低估预测因子的效应。数据整合的异质性虽然增加了普适性，但也给数据协调带来了挑战。此外，模型在唯一纳入的高收入国家（法国）中拟合不佳，这提示在高收入环境中需要进一步的研究来验证这些预测因素的重要性。

尽管如此，该模型对于改善中低收入地区的患者结局具有明确价值。基于入院时即可获得的信息，BAD评分能够实现快速风险分层和早期干预。它还可用于审计和反馈，例如，可以审核高风险女性中接受氨甲环酸或其他必要治疗的比例，从而改善患者护理质量。总之，这项研究为在全球孕产妇死亡主因——产后出血的防治战场上，提供了一件有望挽救更多生命的早期预警工具。