引言
非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%，是全球诊断最频繁、癌症死亡率最高的癌种。在中国，肺癌同样是癌症死亡的首要原因。诊断时，约三分之二的肺癌患者已处于晚期不可手术阶段，因此开发新药以满足未满足的医疗需求至关重要。近三分之一(32.3%)的NSCLC患者存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，且亚洲患者的EGFR突变发生率高于西方国家。在中国，NSCLC患者的EGFR突变发生率约为38.4%。已获批靶向EGFR的肺癌药物包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼和达克替尼。阿法替尼是一种口服的不可逆ErbB家族酪氨酸激酶抑制剂。
LUX-Lung系列随机对照试验(RCT)已证实阿法替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性。后续的IIIb期单臂试验和真实世界研究也支持了阿法替尼在一线治疗中的有效性。目前，关于阿法替尼一线治疗中国初治晚期EGFR突变NSCLC患者的真实世界数据有限。本研究旨在考察阿法替尼作为一线疗法，在中国新诊断的EGFR突变阳性NSCLC患者中的有效性和安全性。
材料与方法
本研究是一项前瞻性、观察性、非干预性的真实世界研究，于2020年5月至2021年12月在中国10个中心开展，随访至2023年12月。患者口服阿法替尼30毫克或40毫克，每日一次。研究符合《赫尔辛基宣言》原则并获得各中心伦理委员会批准。
入排标准
入组患者年龄≥18岁，诊断为III期或IV期局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC，且起始接受阿法替尼一线治疗。主要排除标准包括：既往接受过NSCLC系统性治疗（允许既往辅助或新辅助治疗）、开始阿法替尼治疗时有症状性脑转移（经治且无症状至少4周的患者可入组），以及在阿法替尼一线治疗前30天内或治疗期间同时参与了干预性肿瘤学临床试验。
研究结局
主要结局是治疗时长(TOT)，定义为从开始到结束阿法替尼治疗的时间。次要结局包括总生存期(OS)、基于RECIST 1.1标准的客观缓解率(ORR)以及安全性。另外还评估了获得性耐药机制的发生率，特别是EGFR T790M突变。
患者特征
共入组72例患者，全部接受了阿法替尼治疗。大多数患者为男性(54.2%)、中国籍(98.6%)、从不吸烟者(63.9%)，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分为0–1分(98.6%)，平均年龄为62.2岁。大多数患者(62.5%)起始剂量为40毫克。常见EGFR突变类型为外显子19缺失(55.6%)和L858R(29.2%)。研究的中位随访时间为25.1个月。
有效性结果
中位治疗时长(TOT)为14.4个月（90%置信区间[CI]， 11.3–18.1）。亚组分析显示，年轻患者(<65岁)、常见EGFR突变患者以及起始剂量较高(40毫克)的患者，中位TOT更长。
中位总生存期(OS)尚未达到（90% CI， 28.32 – 未达到）。客观缓解率(ORR)为62.7%，均由部分缓解贡献。亚组分析显示，常见EGFR突变患者、起始剂量较高(40毫克)的患者以及有脑转移的患者，ORR更高。
在结束阿法替尼治疗后接受获得性耐药突变检测的15例患者中，4例(26.7%)检测到EGFR T790M突变。
安全性结果
总共68例患者(94.4%)报告了不良事件(AE)，其中63例(87.5%)的AE被评估为与阿法替尼治疗相关。严重不良事件(SAE)发生在12例患者(16.7%)中。导致停药和死亡的AE分别发生在5例(6.9%)和4例(5.6%)患者中。
按系统器官分类(SOC)统计，最常报告的治疗期间出现的不良事件(TEAE)为胃肠道疾病(80.6%的患者)、皮肤及皮下组织疾病(56.9%)以及感染和侵染类疾病(31.9%)。按首选术语(PT)统计，最常报告的TEAE是腹泻(73.6%)、皮疹(50.0%)和口腔溃疡(47.2%)。大多数报告的TEAE严重程度为常见不良事件评价标准(CTCAE) 1-3级。未发现新的安全性问题。
讨论
本研究结果展示了阿法替尼在中国EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗中的疗效。中位TOT为14.4个月，在年轻患者、常见EGFR突变患者和较高起始剂量患者中更长。ORR为62.7%，在常见突变、高起始剂量及有脑转移的患者中更高。这些结果与既往阿法替尼临床试验数据具有可比性。
与先前中国真实世界研究相比，本研究在特定亚组（如起始剂量）的结果存在一些差异，这可能与评估终点（TOT vs PFS）不同有关。对于10例具有不常见EGFR突变（不包括外显子20插入和T790M突变）的患者，中位TOT为10.7个月，ORR为50%，表明阿法替尼在该亚组中也有活性。
本研究中报告最多的TEAE（腹泻和皮疹）与阿法替尼其他研究的安全性特征一致。作为一项非干预性观察研究，本研究存在真实世界研究的固有局限性，如缺乏随机化可能导致患者选择偏倚，以及可能存在数据缺失。有限的样本量也可能对结局评估产生影响。
结论
本研究为阿法替尼作为中国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的有效性和安全性提供了额外的、支持性的真实世界证据。TOT结局为展示阿法替尼在中国人群真实世界一线治疗中的应用情况提供了一个令人鼓舞的信号。
