引言
癫痫是一种神经系统疾病，表现为无法控制的发作，包括意识丧失、感知能力下降或运动控制能力减弱，同时会影响感官、情绪和行为。发作的原因多种多样，包括遗传因素、脑损伤或发育障碍等，其具体机制尚不完全清楚。癫痫发作可以通过药物治疗，也可以通过手术或神经刺激干预来治疗。然而，由于病因的多样性，癫痫的诊断和治疗仍然具有挑战性[65]。
在细胞水平上，癫痫是由神经元活动同步过度刺激引起的。这种神经元的高活化可能是由于兴奋性神经元活动增强或抑制性神经元活动减弱所致。神经元可能因离子通道功能异常、神经递质释放或再摄取问题、胶质细胞功能障碍或线粒体功能障碍而具有致痫性[91]。本综述将重点讨论线粒体在癫痫中的作用。
神经元是大脑中的主要信号传递细胞，它们依赖神经递质进行细胞间通信，同时也需要电信号来沿细胞长度传递信号。这些细胞功能的需求对能量有很高的要求，因此神经元非常依赖线粒体的功能。线粒体功能的丧失与许多神经系统疾病有关，包括神经退行性疾病、神经肌肉疾病和神经发育障碍等。除了在线粒体能量供应中的作用外，线粒体还在细胞死亡、钙信号传导、活性氧（ROS）生成和代谢中发挥着关键作用——所有这些都对神经元功能至关重要[87]。
为了支持大脑中的神经网络，胶质细胞（如星形胶质细胞）通过维持神经元环境来促进有效的神经传递。星形胶质细胞拥有丰富的线粒体网络，其线粒体质量可与神经元相当。星形胶质细胞深度参与谷氨酸的代谢，生成谷氨酸供神经元释放，并回收大部分释放到突触间隙中的谷氨酸，以防止其过度积累。线粒体对这些方面的谷氨酸稳态至关重要。此外，线粒体还对星形胶质细胞中的钙离子和ATP稳态至关重要，如果稳态出现缺陷，将间接影响神经传递[6]。
章节摘录
线粒体在神经元细胞中的作用
线粒体的功能最近已从其最初的ATP合成作用扩展到其他方面。长期以来，线粒体在能量生产中的作用被认为是导致疾病的原因。神经元细胞需要大量的能量来进行电化学信号传导和神经传递。然而，最近发现的线粒体功能也可能影响细胞和组织的其他活动，如细胞死亡、免疫反应、发育等。
神经元细胞中的线粒体氧化磷酸化复合体组装
线粒体的功能依赖于在线粒体内膜（IMM）上生成电化学梯度，即质子动力（PMF）。这主要是通过碳基底物的氧化实现的，该氧化过程导致NADH/NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和FADH2/FAD（黄素腺嘌呤二核苷酸）等载体捕获电子。这些电子直接供给电子传递链（ETC），并通过一系列电子传递过程传递。
导致癫痫的复合体I组装缺陷
复合体I（NADH:泛醌氧化还原酶）是OXPHOS系统中最大的复合体，最终形成的酶中含有大约47个结构亚基。这个多亚基酶由3个主要功能模块组成：N模块（NADH脱氢酶）从NADH接受电子，并将其传递给一系列Fe-S簇和黄素单核苷酸（FMN）辅因子，然后传递给Q模块，后者负责将电子传递给氧化型辅酶Q10。
与癫痫相关的线粒体编码复合体I基因突变
MT-ND1位于P模块中，与Q模块相互作用。2009年首次报道了一例10个月大的婴儿患有线粒体脑肌病并伴有强直性发作和呼吸及代谢障碍的病例，该病例中MT-ND1发生突变。研究发现肌肉和成纤维细胞中的复合体I活性降低。突变类型为3688G>A，导致 Alanine 被 Threonine 取代。
与癫痫相关的复合体I核编码基因突变
NDUFA1是复合体I P模块中的一个结构亚基，由核基因组编码。一名9岁患者患有癫痫，同时伴有行走和语言能力发育迟缓，其NDUFA1亚基发生突变。251G>C 的替换导致该高度保守位置上的 Arginine 被 Serine 取代。
复合体I组装因子
NDUFAF2是一种组装因子，负责将复合体I的N模块和Q模块连接在一起。它在NUDFS4和NDUFA12缺失的情况下，能够稳定包含NDUFS1和NDUFV1的830 kDa复合体[1]。一名携带NDUFAF2突变的女性患者，其肌肉和成纤维细胞中的复合体I NADH:泛醌还原酶活性降低。该患者的突变发生在ATG -> TTG位点，导致Leucine被替换为Treonine。
与癫痫相关的复合体II结构亚基和组装因子突变
琥珀酸脱氢酶（复合体II）负责FADH2的氧化，并将电子从柠檬酸循环和脂肪酸的β氧化过程中传递到电子传递链（ETC）。电子由FAD、Fe-S簇和血红素等辅因子携带至移动电子载体辅酶Q10。SDH是一种四聚体酶，所有亚基均由核基因组编码。
复合体III（泛醌：细胞色素c氧化还原酶）将电子从辅酶Q传递给细胞色素c，并同时转运质子。它是一个由11个亚基组成的多亚基蛋白复合体，需要多个组装因子才能正确形成。该复合体含有两种血红素辅基，即血红素b和c1。线粒体编码的MT-CYTB亚基和某些组装因子的突变与癫痫相关。
