根据损伤的解剖部位，胆汁淤积病理学上分为两种主要亚型：肝细胞胆汁淤积和胆管细胞胆汁淤积。胆管细胞胆汁淤积包括几种具有临床意义的疾病，如原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝炎重叠综合征、胆石症和胆道闭锁1,2。PBC和PSC是具有不同流行病学特征的胆汁淤积性肝病。2021年的一项研究估计，PBC的全球发病率为每10万人中有0.84–2.75例，PSC的发病率为0.1–4.39例，患病率为1.91–40.2例3。PBC在地理上分布不均，主要影响中年女性（90%–95%）。相比之下，PSC更常见于中年男性，并与炎症性肠病（IBD）密切相关，其共病率在日本为21%，在欧洲为70%4。目前PBC和PSC的治疗选择包括法尼醇X受体（FXR）激动剂5,6（如熊去氧胆酸（UDCA）和奥贝胆酸（OCA）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂7,8、成纤维细胞生长因子19类似物9以及免疫调节方法10。
然而，治疗方面尚未取得显著进展，严重病例仍需依赖肝脏移植，而肝脏移植通常预后较差且存在复发风险11。全面研究胆汁淤积性疾病的发病机制可能为发现有效的药物和分子靶点提供新的治疗途径。
鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是一种存在于血液中的脂质介质，由神经酰胺在体内通过鞘氨醇激酶（SphK）磷酸化生成12。鞘氨醇激酶分为两种类型：SphK1和SphK213。SphK1主要存在于细胞质和细胞膜中，促进S1P分泌到细胞外空间以发挥其生物学作用。相比之下，SphK2主要位于线粒体、细胞核和内质网中，在维持细胞质和细胞核内的S1P浓度方面起着关键作用。S1P主要作为第二信使，与全身各处的鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PRs）结合。迄今为止，已鉴定出五种S1PR亚型，其中S1PR1和S1PR2是肝脏中的主要受体14。通过内皮细胞上的S1PR1内化，肝脏分泌的载脂蛋白M-高密度脂蛋白（HDL）复合物是维持内皮屏障完整性的内源性介质13,15。S1P与HDL结合的内皮细胞S1PR1可促进再生并抑制肝脏纤维化16。在多种急性肝衰竭模型中，发现S1PR1的表达上调<17, 18, 19>。值得注意的是，给予S1PR1功能拮抗剂FTY720或KRP203可减轻肝脏损伤，表明S1PR1具有致病作用<17>。研究还报告了S1PR2拮抗剂JTE-013或S1PR2敲除具有促纤维化作用<20,21。在循环系统中，S1P参与调节血管张力、通透性、损伤后的血管再生和心脏功能<22>。血液（0.5-1 μM）和淋巴液（0.1 μM）中的S1P浓度明显高于组织液（nM水平），这种现象称为S1P浓度梯度<23>。这种梯度有助于T细胞和B细胞以及其他免疫细胞从次级淋巴器官中流出。S1PR1受体的调节剂通过抑制淋巴细胞迁移显示出治疗多发性硬化症的效果<24>。
在PBC和PSC患者的血液中观察到S1P水平升高，同时肝脏内的SphK1表达也增加，表明SphK1活性增强<25>,26。此外，在其他肝脏疾病（包括非酒精性脂肪肝病和肝炎）患者中也记录到S1P浓度升高<13>,27。实验研究表明，敲除SphK1或给予SphK1抑制剂可以在多种小鼠肝病模型中减轻肝脏损伤。具体来说，在胆管结扎（BDL）和四氯化碳（CCl4）模型中，敲除肝库普弗细胞（KCs）中的SphK1会影响CCL2的分泌，而敲除肝星形细胞（HSCs）中的SphK1会影响CCR2的表达<26(p1)。值得注意的是，在使用半乳糖胺和脂多糖（GaN/LPS）的模型中，缺乏SphK1显著减少了TNF-α的分泌<28>。此外，SphK1的敲除可减轻对乙酰氨基酚（APAP）引起的线粒体通透性转变和内质网应激，从而减少肝脏损伤<29>。这些发现表明，在不同类型的肝脏损伤中，SphK1的过度表达可能通过S1P浓度梯度促进免疫细胞的迁移，从而可能介导肝脏损伤（如胆汁淤积）的进展；然而，这些过程的具体机制尚未完全阐明。
此外，已经确定S1PRs在胆管细胞胆汁淤积的发病机制中起重要作用。敲除S1PR2已被证明可以减轻BDL引起的肝脏损伤和纤维化，这可能是由于牛磺胆酸（TCA）通过S1PR2增强了胆管上皮细胞的迁移和增殖<20>。相比之下，S1PR1在胆管细胞胆汁淤积中的作用受到的关注较少。因此，本研究旨在探讨SphK1-S1P-S1PR1信号通路的变化。
