综述：临床医学的进展：儿童和青少年的代谢性脂肪沉积症（MASLD）

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的流行病学、遗传学及临床管理进展，强调其与肥胖、胰岛素抵抗的关联及肝纤维化动态变化。提出基于无创检测的风险分层和综合管理策略，指出需进一步验证的检查方法及跨学科协作需求。

Sander Lefere|Bart G.P. Koot|Jake P. Mann|Philip Bufler|Ruth De Bruyne|Christian A. Hudert

比利时根特大学内科和儿科系肝病研究单元

摘要

儿童代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是一种日益常见的肝脏疾病，全球患病率估计高达7.5%，即使在生命早期也会引发严重的肝内外并发症。本文综述了近年来在流行病学、遗传学、早期风险因素、自然史和并发症方面的研究进展，重点关注过去三年发表的新数据。同时，我们提出了一种针对儿童MASLD的实用管理方法，整合了新开发的非侵入性检测技术。最后，我们提出了未来几年需要研究的关键科学问题。

章节摘录

MASLD的定义及诊断挑战

根据国际多学会德尔菲共识过程，将非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的术语改为代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD），其诊断标准包括肝脏脂肪变性的存在以及至少一种心血管代谢风险因素（包括超重/肥胖）¹。这些标准已在儿科领域得到应用，但需注意鉴别诊断的问题

流行病学

儿童MASLD的患病率与肥胖症的流行趋势一致，在过去三十年中持续上升[6], [7]。与成人一样，MASLD是全球最常见的慢性肝病。Hartmann等人对2019年全球疾病负担研究中的19,773个数据集进行了系统分析，结果显示15至19岁青少年中NAFLD的全球患病率为4.7%

遗传学

MASLD（即肝脏脂肪变性的发生）具有高度遗传性，因为高达30%的肝脏脂肪变化可由常见的种系多态性解释¹⁶。大规模全基因组关联研究（GWAS）在成人中发现了17个与MASLD密切相关的基因（或位点），这些基因涉及脂滴形成（如TM6SF2）、de novo脂质生成（如GCKR）、肝脏脂肪分解调节（如PNPLA3）以及脂质转运（如APOE）等过程

儿童MASLD的自然史

短期数据显示，儿童时期的MASLD病情变化非常迅速。两项近期研究分析了NASH-CRN网络中的随访数据，发现20-25%的儿童在两年时间内出现纤维化进展、组织学NAFLD活动评分恶化以及ALT和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高，同时约有25-50%的儿童在这些指标上有所改善[28], [29]。BMI z评分增加5%（OR，1.3，95% CI：1.1–1.5）也与疾病进展相关

儿童疾病的区域分布

Schwimmer等人提出，儿童MASLD的组织病理学特征表现为典型的门脉区域化模式，这种情况最常见于青春期前的男孩³⁸。尽管这些发现已在多个独立队列中得到验证[39], [40]，但事实证明大多数儿童表现出门脉区域化和小叶区域化病变特征的混合表型，并且这种以门脉区域化为主的模式可能在青春期转变为以中央区域化为主

早期风险因素

“健康与疾病的发育起源”理论认为，子宫内和生命早期的环境，甚至孕前环境，都可能对生理和代谢产生长期影响，加速代谢性疾病的发展。多项证据表明，母亲胰岛素抵抗（IR）和不健康的饮食模式会影响胎盘功能、胎儿发育及代谢系统的形成⁴⁵。鉴于女性肥胖率的不断上升，这一理论尤为重要

代谢

胰岛素抵抗（IR）似乎是MASLD发生的必要条件，这一现象与PNPLA3基因型无关⁵³。在生理状态下，青春期会独立于BMI和体脂量出现短暂性的IR，这可能进一步促进该年龄段MASLD的发生⁵⁴。最近一项针对200名严重肥胖儿童的前瞻性研究显示，脂肪组织IR与肝脏脂肪含量存在关联

儿童MASLD的治疗策略

MASLD并非一种孤立的肝脏疾病，而是与肥胖和胰岛素抵抗密切相关的代谢系统紊乱的肝脏表现。因此，对儿童MASLD的临床管理应采取整体策略，全面考虑其发病机制和并发症，需要公共卫生服务、初级保健医生、多学科肥胖症治疗团队以及儿科专家之间的紧密协作

风险分层

肝活检仍是诊断和风险分层的金标准。一项针对治疗MASLD儿童的儿科医生的调查显示，约25%的胃肠病学家和50%的肝病学家会对这些患者进行肝活检，但75%的医生表示仅在不到10%的MASLD患儿中使用了该检查⁷⁹。在诊断不明确或发现更严重的肝脏病变时，以及进行精确表型分析时，肝活检仍具有关键作用

临床管理

多个国家和国际学会发布了关于儿童和青少年MASLD管理的临床指南，最新的是Xanthakos等人制定的AASLD临床实践声明（CPS）⁸⁷。该指南提出了针对疑似MASLD儿童的筛查、诊断和管理的综合方法，建议在（反复）检测到性别特异性ALT异常或出现急性肝病临床症状时转诊至肝病专科

未来研究及临床管理的重点领域

尽管本文概述了我们在儿童MASLD方面的最新进展，但仍有许多临床问题尚未解决（见表2）。首先，目前缺乏经过验证的脂肪变性（尤其是纤维化）的检测方法。新型的pFIB和Fibro-PeN评分具有潜力，可以应用于临床实践，但仍需在更多样化的队列中进行进一步验证。此外，还需要对风险分层途径进行前瞻性验证

作者贡献

SL、RDB和CAH共同构思了这篇综述的框架，撰写并编辑了手稿。SL和CAH制作了图表。JPM、BGPK和PB参与了手稿的撰写、审阅和编辑工作。

资助支持

SL获得了佛兰德斯研究基金会（FWO，项目编号1227824N）的博士后奖学金支持。RDB是FWO的资深临床研究员（项目编号1843824N）。CAH和PB得到了德国研究基金会（DFG）在CRC/TR 412项目下的资助。这些资助机构未参与研究设计、数据分析或结果报告

利益冲突

SL在实验室的工作得到了Inventiva和Agomab的资助。BK曾为Boehringer Ingelheim和Inventiva提供咨询服务。其他作者均无利益冲突

致谢

作者感谢Florian Roßner提供组织学图像。同时感谢我们研究小组的所有同事们带来的宝贵讨论。