综述：褪黑素-皮质醇轴的新作用：将与衰老相关的生物标志物与受环境因素影响的衰老研究联系起来

褪黑素-皮质醇轴在环境污染物加速衰老中的作用及生物标志物潜力

熊晨|王大鹏|陶俊燕|张爱华

教育部环境污染监测与疾病控制重点实验室，贵州医科大学公共卫生学院毒理学系，贵州561113，中国

摘要

衰老过程主要受遗传和环境因素的影响。加速生物衰老的环境因素被称为“衰老因子”，它们会增加生物体的脆弱性和易感性，从而提高多种与衰老相关的疾病发病和死亡的风险。然而，目前缺乏有效的生物标志物来预测由衰老因子加速的衰老相关表型。褪黑素和皮质醇是昼夜节律系统的标志物，在衰老过程中会发生显著变化。褪黑素-皮质醇轴的失衡与这一衰老过程密切相关。本文综述了褪黑素-皮质醇轴在衰老因子诱导的衰老中的调节作用及其潜在机制，并探讨了褪黑素和皮质醇作为预测由衰老因子诱导的衰老相关表型的生物标志物的可行性。同时，本文还评估了褪黑素和皮质醇在潜在衰老因子的筛查和风险评估中的应用价值，以及针对由衰老因子诱导的衰老相关表型的干预研究。

引言

大量流行病学证据表明，与衰老相关的疾病发病率和死亡率的上升与多种环境污染物密切相关，如饮用水污染、空气污染、土壤污染、有害废物和电子废物、农药残留物以及新兴污染物（Bora等人，2024年；Manisalidis等人，2020年；Prüss-Ustün等人，2019年）。鉴于研究表明衰老是许多与衰老相关疾病的主要风险因素（Kennedy等人，2014年；Shen等人，2024年），并且环境污染物加速的衰老会引发多种与衰老相关的疾病（Hahad等人，2021年；Wise，2022年），环境健康与衰老之间的交叉领域日益受到关注（Geller和Zenick，2005年；Malecki等人，2022年；Sorrentino等人，2014年）。过去十年中，关于环境健康与衰老的研究显著增加，涵盖了化学、物理和微生物等多种环境污染物（Finlay等人，2019年；Pearson和Ehninger，2017年；Rackova等人，2021年；Shen和Tower，2019年；Vriens等人，2019年）。近年来，针对新兴污染物的研究也大幅增加，例如微塑料/纳米塑料、全氟化合物和多环芳烃的研究（Campisi等人，2023年；Kong等人，2025年）。目前，新兴污染物仍在持续产生，大多数具有低剂量、长期甚至终生的暴露特征，并伴有内分泌干扰和系统性的不良影响。在众多新兴和常见的污染物中，许多具有不同程度的促衰老作用。因此，探索与环境污染物加速的衰老相关的生物标志物已成为环境毒理学领域的一个重要研究方向。然而，目前仍缺乏有效的生物标志物来预测由衰老因子诱导的衰老相关表型，同时也缺乏识别和评估无数潜在衰老因子风险的方法。

本文以褪黑素-皮质醇轴为核心，基于多层次的理论模型来解释衰老因子如何加速衰老过程的多维概念框架。该框架包括三个层面：系统层面（如器官功能障碍、炎症衰老、免疫系统功能下降、激素失衡和代谢紊乱）；细胞层面（如线粒体功能障碍理论和自由基/氧化应激理论）；以及基于细胞衰老标志物的遗传层面（如端粒缩短、自噬功能障碍和表观遗传变化）。基于这一概念框架，本文旨在提供相关证据，讨论褪黑素和皮质醇作为预测由衰老因子诱导的衰老相关表型的生物标志物的可行性，并评估其在潜在衰老因子筛查和风险评估中的应用价值。

节选内容

褪黑素-皮质醇轴

松果体产生的褪黑素将来自视交叉上核（SCN）的信号转化为生化信号，以协调多种生理过程，包括睡眠调节、体温调节和激素分泌（Bondy，2023年；Masson-Pévet，2007年）。当这种同步机制受到干扰时，可能会导致一系列与衰老相关的表型，包括睡眠质量和认知功能下降、糖脂代谢紊乱以及胰岛素水平降低

褪黑素-皮质醇轴与衰老因子加速的衰老相关表型

近年来，越来越多的研究关注环境污染物对生物体衰老的影响（Pan等人，2023年；Wang等人，2023a）。环境污染物作为衰老过程的关键决定因素的作用日益受到重视。这些污染物通常具有系统性毒性，常与多种衰老相关表型的加速有关，包括全身器官功能下降、内分泌和代谢功能障碍等

褪黑素-皮质醇轴与衰老因子诱导的衰老表型

过度或持续暴露于环境污染物（如PM2.5、重金属和持久性有机污染物）可能会加剧细胞损伤并诱导衰老表型，包括细胞周期停滞、炎症衰老、线粒体功能障碍、自噬功能障碍、端粒缩短等（Gorgoulis等人，2019年；López-Otín等人，2023年）。这些压力因素的累积效应会导致细胞损伤和衰老的逐渐加重，最终导致衰老细胞的积累

褪黑素和皮质醇有望作为潜在衰老因子的筛查和风险评估的生物标志物

鉴于褪黑素和皮质醇明显的年龄依赖性分泌模式，以及它们在衰老过程中的重要调节作用，这两种与衰老相关的激素有望成为筛查具有促衰老活性的潜在衰老因子的生物标志物。需要强调的是，M/C比值可以补充已知的衰老生物标志物（如表观遗传时钟、炎症标志物和衰老相关分泌蛋白）的应用

展望与挑战

总之，褪黑素和皮质醇可能在衰老因子诱导的衰老过程中发挥重要的调节作用。此外，它们在不同物种中具有保守性，适用于多种模式生物的检测，并且可以在各种类型的生物样本中轻松检测和动态监测。这些特性将大大促进褪黑素和皮质醇作为生物标志物在替代毒理学测试和转化医学中的应用前景

资助

本研究得到了国家自然科学基金重点项目的支持（项目编号81430077）。

未引用的参考文献

(Crimmins等人，2008年；Das等人，2025a年；Das等人，2025b年；Du等人，2016年；Du等人，2014年；Du等人，2022年；Morais和De Strooper，2010年；Wise和Jr，2022年)

作者声明

本文所述的工作尚未发表，也未在其他地方提交发表；其发表已获得所有作者的同意，并得到了开展工作的相关机构的默许或明确许可。如果被接受，未经版权持有者的书面同意，不得以任何形式（包括电子形式）在其他地方发表。

CRediT作者贡献声明

熊晨：撰写-审稿及编辑；撰写-初稿。王大鹏：撰写-审稿及编辑。陶俊燕：撰写-审稿及编辑；监督；概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

图表由Figdraw（www.figdraw.com）制作，访问日期为2024年1月18日。

利益冲突声明

无。