基于Elafibranor衍生物的自组装PEG化纳米粒子（三维结构），用于治疗与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎

代谢功能障碍相关脂肪肝（MASH）治疗受限于亲脂性药物水溶性差的问题。本研究通过共价键将Elafibranor衍生物3d与聚乙二醇（PEG）结合，形成两亲性前药，其在水溶液中自发组装成直径255.3±24.79 nm的稳定球形纳米颗粒。体内实验表明，口服PEGylated 3d纳米颗粒（30 mg/kg）可显著降低小鼠血清总胆固醇34.3%，提升肝SOD活性35.6%，降低NAS评分62.3%，减少肝脂滴90.2%，较游离3d效果更优。该自组装策略有效克服药物水溶性障碍，为MASH治疗提供新型无载体纳米递送范式。

摘要

背景与目的

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）的治疗受到难以递送高度疏水性药物的制约，这些药物的水溶性极差，严重阻碍了其临床应用。

方法

采用了一种基于前药的自我组装策略。通过将Elafibranor衍生物3d与聚乙二醇（PEG）共价结合，合成了PEGylated 3d。这种两亲性 conjugate 在水溶液中无需外加聚合物/脂质即可自发自组装成纳米颗粒。对这些纳米颗粒的尺寸、形态和胶体稳定性进行了表征。在游离脂肪酸（FFAs）诱导的HepG2模型中评估了其降脂活性。在高脂饮食（HFD）诱导的MASH小鼠模型中，通过口服给予PEGylated 3d纳米颗粒（30 mg/kg，相当于3d的剂量）与游离3d进行了体内疗效评估。

结果

PEGylated 3d自组装成了平均直径为255.3 ± 24.79 nm的稳定球形纳米颗粒。在MASH小鼠模型中，PEGylated 3d（30 mg/kg）显示出显著优于游离3d的疗效：血清总胆固醇（TC）降低了34.3%，肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活性增加了35.6%，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）活动评分（NAS）降低了62.3%，肝脏脂滴减少了90.2%。

结论

这种基于结构的PEGylated前药纳米组装方法有效克服了疏水性MASH治疗药物的溶解度限制，并通过改善药物递送效果增强了抗脂肪化和抗氧化作用。这项工作为MASH的治疗建立了一种有前景的无纳米载体药物自我递送模式。

背景与目的

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）的治疗受到难以递送高度疏水性药物的制约，这些药物的水溶性极差，严重阻碍了其临床应用。

方法

采用了一种基于前药的自我组装策略。通过将Elafibranor衍生物3d与聚乙二醇（PEG）共价结合，合成了PEGylated 3dPEGylated 3d纳米颗粒（30 mg/kg，相当于3d的剂量）与游离3d进行了体内疗效评估。

结果

PEGylated 3d自组装成了平均直径为255.3 ± 24.79 nm的稳定球形纳米颗粒。在MASH小鼠模型中，PEGylated 3d（30 mg/kg）显示出显著优于游离3d的疗效：血清总胆固醇（TC）降低了34.3%，肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活性增加了35.6%，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）活动评分（NAS）降低了62.3%，肝脏脂滴减少了90.2%。

结论

这种基于结构的PEGylated前药纳米组装方法有效克服了疏水性MASH治疗药物的溶解度限制，并通过改善药物递送效果增强了抗脂肪化和抗氧化作用。这项工作为MASH的治疗建立了一种有前景的无纳米载体药物自我递送模式。