引言：MASLD——全球性的“无声流行病”
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）正迅速成为一个全球性的公共卫生问题。其复杂的病因病理学，以及与多种合并症的广泛关联，对源自传统“锁钥”药理学范式的常规药物提出了重大挑战。MASLD是一种肝脏疾病谱，从单纯性脂肪变性到进行性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、纤维化、肝硬化，最终可能发展为MASH相关性肝细胞癌（HCC）。其核心特征是肝细胞内甘油三酯过度积累，并伴随至少一项心脏代谢风险因素，如高血压、超重、血浆甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和2型糖尿病（T2D）。最近一项荟萃分析报告，MASLD的全球患病率已达32.4%，预计到2040年将高达55.4%，带来巨大的临床和经济负担。印度的患病率（68.2%）远超全球平均水平，与其“世界糖尿病之都”的地位相符。
MASLD的多系统病理生理学核心是葡萄糖和脂质代谢受损。在正常生理状态下，身体能通过胰岛素调节的脂肪分解和糖异生，在肝脏、脂肪和肌肉之间高效切换葡萄糖和脂肪作为主要能量来源。这种“代谢灵活性”的破坏是MASLD等非传染性疾病的关键驱动因素。在MASLD中，富含碳水化合物的饮食会过度激活碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）和固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）等转录因子，增加肝脏de novo脂质生成（DNL）和甘油三酯合成，导致脂质超载、外周胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症和高血糖症。肝脏的IR进一步增加糖异生和DNL，而肌肉和脂肪组织则对胰岛素介导的葡萄糖摄取产生抵抗。同时，脂肪组织中脂肪分解的增加会向循环中释放过量的游离脂肪酸（FFAs），加重肝脏β-氧化负担，导致甘油三酯、二酰甘油和神经酰胺的积累，最终引发肝脏脂肪变性。此外，慢性低度炎症以及脂毒性触发的核因子-κB（NF-κB）和促炎标志物如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）的释放，也参与了MASLD的发病机制、肝损伤和纤维化进程。
MASLD的肝外后果多样，其中心血管疾病（CVD）是导致死亡的主要原因，其次是胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等恶性肿瘤。MASLD还能预测慢性肾脏病（CKD）的发生和发展，与肌肉蛋白质代谢存在双向关系导致肌肉减少症，并与多囊卵巢综合征（PCOS）和甲状腺功能减退等内分泌疾病内在相关。这些多样的疾病反映了MASLD中涉及肥胖、高血压、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和促炎细胞因子等共享代谢环境的多向性系统交互作用。
MASLD诊断与治疗的挑战：范式转变的必要性
MASLD的复杂病理生理学、早期无症状、缺乏标准诊断方案共识、没有公认的药物治疗方案以及与多种合并症的强关联性，使其早期诊断和有效管理面临巨大挑战。尽管存在生物标志物、影像学技术和肝活检等侵入性和非侵入性诊断选择，但其有限的可及性、可负担性和患者依从性限制了广泛应用。
MASLD的管理方法大致可分为预防性、治疗性和外科干预。尽管生活方式和饮食调整仍是MASLD预防的基石，但患者依从性差往往限制了长期获益。在治疗方面，主要挑战是缺乏FDA批准的MASLD或肝硬化治疗药物。瑞美罗酮（一种甲状腺激素受体β激动剂）是首个获FDA批准用于MASH的药物，而沙拉格列扎（一种双重PPARα/γ激动剂）在印度获批用于T2D和MASH治疗，这些是前景看好的药物选择，但其持续的组织学获益和长期安全性仍需更多数据。其他如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（如司美格鲁肽）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、成纤维细胞生长因子21（FGF-21）类似物、PPAR激动剂、抗氧化剂和抗炎剂等药理学靶点也在积极研究中，但尚未能在不同患者群体中证明对肝脏结局有临床意义的显著改善。以Roux-en-Y胃旁路手术和肝移植为代表的外科方法是第三大策略。虽然减肥手术和内镜减肥疗法有一定益处，但终末期肝硬化患者通常只能选择肝移植，而肝移植费用高昂，且并发症、营养不良、肌肉减少症、发病率和死亡率较高。
鉴于MASLD的患病率持续增长且与合并症紧密关联，“一刀切”的方法已不适用。现代生物医学的认识论和本体论基于分子还原论，强调疾病机制和药物发现的“锁钥”模型。虽然这种方法在治疗感染性疾病方面非常有效，但在管理像MASLD这样复杂的、具有非线性动力学和多系统病理生理学的生活方式疾病时，其局限性日益明显。这要求整合分子和系统的视角，进行早期诊断、预防和治疗。与全球对补充和替代医学（CAM）的兴趣相呼应，MASLD的管理格局呼唤一个整合了互补医学系统疾病生物学整体原则的框架。印度医学系统（ISM）如阿育吠陀和中医正在推动这一方向的变革性进展。其中，阿育吠陀作为最古老的、根植于印度逻辑、认识论和形而上学哲学公理的医学体系，尤为突出。
阿育吠陀视角下的肝脏与MASLD：对生物学和病理生理学的独特理解
阿育吠陀是一种源自印度次大陆的整体医学体系，为理解人类健康和疾病的生物学机制提供了独特的认识论和本体论。在阿育吠陀中，肝脏被称为“Yakrit”，意为“治理”。其描述强调了肝脏在调节“Agni”（代谢之火，负责消化、代谢和营养转化）方面的首要和关键作用。在阿育吠陀术语中，消化后，食物（Ahara）转化为可吸收的形式，称为“Ahara Rasa”，随后转化为“Rasa Dhatu”，即滋养全身的基本元素。到达肝脏（Yakrit）后，Rasa Dhatu转化为“Rakta Dhatu”（全血），并产生“Pitta”（类似胆汁）作为副产品，分泌到胃肠道以支持消化、代谢和营养转化。
尽管阿育吠陀对肝脏生物学的描述不能直接映射到当代肝病学的生物学理解以及MASLD的疾病构建，但作为一个研究生物变化的科学，阿育吠陀通过独特的“六阶段疾病进展模型”（称为Shad-Kriyakala）提供了对疾病病理生理学的结构化解释。这个框架围绕着阿育吠陀健康与疾病生物学的几个核心概念：Ama、Agni、Kapha和Pitta。Ama代表体内因营养代谢不当或不完全而产生的“代谢废物”积累。Agni指负责防止Ama积累的消化和代谢功能。Kapha和Pitta是管理生理和生化稳态的三种基本生物力（Dosha）中的两种。基于此模型，本文提出了一个MASLD进展的阿育吠陀-生物学假说，将阿育吠陀的疾病进展概念与分子事件进行了合理的关联。
阿育吠陀认为，MASLD的进展始于不适当的饮食和生活方式（特别是那些增加Kapha和Pitta的饮食生活方式）损害了Agni功能并导致Ama积累（积聚阶段）。过多的甜、酸、咸、油腻和难以消化的食物通常会损害Dosha（Kapha和Pitta）和Agni在胃肠道的功能。恶化的Dosha和积累的Ama破坏了身体不同部位的生理和生化功能的动态平衡（恶化阶段）。最终，食物的可吸收形式（Ahara Rasa）和营养（Rasa Dhatu）被损害，但在体内循环并到达肝脏（扩散阶段）。在肝脏，病理生理过程被定位（定位阶段），导致肝脏脂肪变性，进而表现出各种临床症状（显现阶段），并以并发症告终（分化阶段）。
这一视角的关键见解在于肠道在系统健康中的基础性作用。之前Thottapillil等人的工作强调了肠道是糖尿病管理整合阿育吠陀-生物学框架的汇合点；这对MASLD同样适用。饮食质量与数量、进食行为、季节和昼夜节律、体力活动以及精神压力是影响营养转化和代谢平衡的肠道功能关键决定因素。从阿育吠陀的角度看，受损的消化-代谢能力（Agni-mandya）和Ama的积累创造了一个内部环境，在概念上可以与炎症和肠道微生物群失调导致肠道屏障功能受损和“肠漏”效应相对应。这使得微生物、其产物和其他毒素能够到达肝脏，最终引发炎症和氧化应激，导致MASLD和肝硬化。因此，阿育吠陀强调通过饮食、生活方式调整和治疗干预来适当调节肠道功能（Agni）以减少Ama，为MASLD的早期管理提供了途径。
阿育吠陀和其他南亚及东南亚传统医学体系对肝脏生物学的独特概念化，为基于系统的治疗提供了独特的逻辑，以恢复身体的代谢稳态。这些传统广泛利用药用植物，通过利用其植物化学多样性，创造药理特性的合理组合，从而调节相互关联的代谢通路，促进适应性和动态的代谢稳态。在阿育吠陀中，这种药学逻辑通过Dravyaguṇa的Rasapanchaka概念得到系统阐述。虽然这种方法与还原论药理学形成对比，但它日益得到系统生物学和网络药理学的支持，并且对于管理像MASLD这样源于涉及器官间通信的系统失调的疾病至关重要。
MASLD管理的跨学科框架：前进之路
MASLD错综复杂的病因病理生理学，受生物、生活方式、环境和社文因素共同支配，要求超越任何单一治疗框架的方法。跨学科性的基础植根于复杂性科学和混沌理论的原则——这些学科揭示了现实相互关联且非线性的本质。人类健康与疾病是非线性动态系统的典范，需要整合多个、且常常是认识论上截然不同的知识体系。传统锁钥框架在应对复杂的、相互关联的病因病理决定因素时的局限性，凸显了对系统方法和精准医学模型的需求。在此背景下，阿育吠陀作为一种基于与P4医学原则相一致的整体系统医学传统，为开发MASLD管理的新型整合策略提供了空间。创建一个连接阿育吠陀和常规生物医学的跨学科框架，为早期检测、预防和个性化干预以恢复和维持动态代谢稳态开辟了新途径。
该框架的主要目标应是通过个性化、文化敏感和循证的策略，在改善个体和人群生活质量的同时，预防MASLD的发病和进展。
双重诊断工作流：整合表型分析与分子病理学
有效的MASLD管理需要早期检测和个性化。然而，没有单一的诊断系统能充分捕捉肝脏的代谢脆弱性和结构病理学。为克服这一点，一个整合阿育吠陀表型分析与既定生物标志物的跨学科双重诊断框架，将指导疾病连续体中的整合决策界面。在此模型中，分子标志物、纤维化指数和影像学结果等读数提供了肝脏病理生理学和疾病分期的客观量化。而基于阿育吠陀的诊断，如roga–rogi pareeksha（疾病和患者评估）以及其他生理评估（prakriti、vikriti、agni、ama和srotodushti），则提供了由生活方式和心理失衡引起的代谢失调的系统层面抽象，这些可能先于明显的生化或放射学读数出现。这些基于阿育吠陀的表型分析可用于个性化MASLD早期阶段管理的生活方式、饮食、昼夜节律和心身干预。
跨学科疾病管理算法的操作化
不同认识论医学系统之间的诊断不一致是可以预见的，必须在转化决策层系统地加以解决。基于整合决策框架，文章提出了一个四级的跨学科管理算法。例如，对于生物医学读数正常但阿育吠陀评估显示代谢稳态紊乱的个体，优先进行预防性、低风险的生活方式和饮食干预（第1级），遵循融合现代和阿育吠陀营养学原则的整合营养策略。阿育吠陀营养学结合了昼夜和年节律，以及食物摄入的区域、文化和生态决定因素。当与食品化学、营养生物利用度和代谢生物化学原理相结合时，它能够支持针对种族、出生地和社会经济背景的个性化饮食处方。
除了营养，MASLD中代谢稳态的调节日益被视为一个由心理-神经-内分泌-免疫（PNEI）网络和身心轴支配的系统层面现象。瑜伽、冥想和结构化体力活动等阿育吠陀生活方式实践，被视为PNEI动态的生物相关调节剂，具有减缓疾病进展和增强长期代谢恢复力的潜力。
随着疾病进展，缺乏肝脏特异性药物治疗方案仍然是主要的临床挑战。在跨学科框架中，通过对恶化的Doshas、受影响的Dhatus和Agni功能进行系统评估来评估疾病的代谢状态，可以了解代谢恢复力、解毒能力和治疗负荷耐受性，这在肝脏药物代谢受损的情况下尤为关键。与此同时，生物医学指标，包括肝酶趋势、定量脂肪变性和血糖控制，提供了疾病严重程度和生理约束的客观衡量。这些见解共同在转化决策层进行操作，以修改治疗策略，包括采用证据充分、耐受性良好的Shodhana和Shamana疗法，并具有最小的草药-药物相互作用潜力。
在MASLD晚期阶段，伴随进行性炎症、纤维化、恶化的Dosha（Pitta）和Dhatukshaya，治疗方案转向基于指南的药物治疗，如瑞美罗酮，并辅以谨慎的、无相互作用的Shamana和Shodhana干预措施，以及个性化营养和生活方式支持。
在疾病终末期，包括失代偿性肝硬化和生活质量下降，减肥手术和肝移植仍然是管理的核心。然而，整合的围手术期护理，以生物医学手术风险分层和阿育吠陀功能评估为指导，可以通过针对性的营养优化、功能调理和压力调节来支持康复。这些干预措施明确定位为支持性和康复性，而非疾病修饰性，并与标准护理临床路径保持一致。
生物医学和阿育吠陀体系都强调饮食和生活方式调整作为代谢健康的基础策略。跨学科框架提出，整合阿育吠陀基于季节和区域的饮食指导（以prakriti为基础的身心表型分析和agni评估为依据），作为个性化热量控制和全食物饮食模式的上游策略。当这些原则被系统地纳入公共卫生营养政策时，可以与结构化体力活动和瑜伽等心身实践相结合，从而将个体化代谢健康理念转化为人群层面的预防和促进健康策略。
实施跨学科框架的挑战
实施跨学科框架需要精通生物医学和传统医学的团队协作，并需要一个由严格的植物化学标准化、草药产品的良好生产规范（GMP）合规性、监测潜在草药-药物相互作用的稳健药物警戒框架，以及支持个性化阿育吠陀临床试验、多组学分析和计算生物学的研究基础设施所支撑的共享决策算法。这些措施对于将整合医学从联合实践模式转变为MASLD管理的跨学科范式、确保安全性、可重复性和临床可信度至关重要。
药物质量控制和药物警戒
任何涉及草药干预的整合或跨学科框架成功临床转化的一个核心先决条件是严格的材料表征和标准化。草药和传统医学研究中的可重复性危机主要源于研究材料的质量控制不足和批次间变异性；因此必须遵守生药学和植物化学标准。使用最先进的色谱指纹图谱方法和基于标志物的标准化进行全面的植物化学分析，并遵循国际标准如植物化学标志物共识，以确保植物身份、化学一致性和可追溯性，是可取的。虽然这些被视为最低要求，但当前真正的需求是开发新的多标志物或化学计量学方法，以捕捉复方草药制剂的复杂性。此外，良好生产规范（GMP）合规性和监测潜在草药-药物相互作用的稳健药物警戒机制对于确保患者安全至关重要。药物警戒可能是最重要的方面，因为在MASLD中，肝脏药物代谢能力严重受损，导致草药-药物相互作用（HDI）成为主要的临床风险，可能引发草药性肝损伤（HILI）。所提出的框架明确反对“天然产品是安全的”这种外行观念，并强烈主张将植物化学标准化和质量控制作为不可妥协的方法学要求嵌入其中，使该框架能够超越“哲学假说”，成为一个“药理学和临床可问责的模型”。
监管协调与伦理考量
整合阿育吠陀和生物医学干预的跨学科框架的临床实施，需要谨慎应对巨大的监管和伦理复杂性。在不同司法管辖区，传统医学和常规药物受不同的法律框架管辖，在审批路径、质量监督和责任归属方面造成了不对称。例如，在印度，阿育吠陀制剂由AYUSH部监管，而生物医学药物则由中央药品标准控制组织（CDSCO）管辖。相比之下，在许多西方国家，阿育吠陀产品通常作为膳食补充剂销售，监管监督参差不齐。这种差异引发了关于临床责任和责任的重大问题，尤其是在联合使用导致不良后果的情况下。文章再次反对任何无监督或临时的整合，而是强调需要通过正式认可的“整合治疗指南”进行监管协调。这些指南最好由监管机构、专业医学委员会和传统医学机构共同制定，明确界定MASLD整合护理中允许的组合、安全要求、文件标准和问责结构。此外，从伦理角度看，必须清楚告知患者整合决策的理由、干预措施的性质、现有证据水平以及包括草药-药物相互作用在内的潜在风险；这将使跨学科框架成为一种更严谨、可问责且以患者为中心的策略，并能够发展为一项卫生政策。
结论
世界卫生组织传统医学全球峰会报告（2023年）强调的基于传统医学的非传染性疾病管理全球趋势，凸显了将传统医学对疾病病理生理学的整体理解与主流治疗方案相结合的必要性。所提出的MASLD管理框架，整合了阿育吠陀的系统性见解和生物医学的分子精度，有望提供早期的预防性干预、文化适应性和个性化护理，以及多靶点治疗。然而，草药产品的异质性、不同司法管辖区的监管差异、对多靶点治疗机制理解的局限性以及临床医生跨学科培训的需求，仍然是挑战。通过协调一致的教育、研究和政策倡议克服这些挑战，可以为MASLD开辟新颖的、整合的、全球适应性的、以患者为中心的管理策略。
未来方向
为了将所提出的阿育吠陀-生物学跨学科框架从概念性论述推进到临床实施，以下重点领域值得关注：
- 1.
标准化与材料可重复性：使用经过验证的分析平台，对阿育吠陀干预措施进行严格的植物化学表征和批次间标准化，以确保可重复性、安全性和转化可信度。
- 2.
系统层面的机制研究：开发创新的体外、体内和计算机模型系统，采用转录组学、代谢组学、脂质组学和网络药理学，捕捉传统制剂的多成分-多靶点作用模式。
- 3.
稳健的转化决策算法：开发精心策划并经科学验证的转化框架，以实现统一的临床决策，而非并行实践。
- 4.
适应性及务实的临床试验设计：建立真实世界证据研究和以个性化为中心的临床试验，结合更高维度的统计分析，以克服传统随机对照试验的局限性。
- 5.
安全性、监管指南与能力建设：开发经过筛选的HDI数据库、药物警戒平台以及整合治疗的统一监管指南，并由监管机构认可。提供结构化培训项目，使临床医生和研究人员具备跨学科素养，以成功且可持续地实施跨学科框架。
