编辑推荐：
这篇综述系统地探讨了肠道微生物群及其代谢产物作为环境与宿主生理关键界面的角色。文章指出，菌群失调（dysbiosis）会破坏免疫稳态、上皮屏障和代谢平衡，从而增加癌症风险；而健康的微生物生态系统则能通过免疫调节、黏膜屏障维护和致癌物解毒等多种协同机制发挥强大的抗肿瘤作用。文中不仅深入阐述了肠道微生物影响结直肠癌（CRC）、肝癌（HCC）、胃癌（GC）和乳腺癌（BC）的具体途径，还详细分析了其通过调节Treg、γδ T、Th17、NK等多种免疫细胞以及维持屏障完整性来预防肿瘤的分子机制。最后，文章评估了益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、粪菌移植（FMT）及饮食干预等基于微生物群的转化策略在癌症预防中的潜力和局限性，展望了多组学分析和精准微生物工程在未来个性化癌症预防中的应用前景。
肠道微生物群：癌症预防的新前线
肠道微生物群，这个栖息在我们消化道内的庞大微生物群落，正日益被认为是决定癌症易感性的关键因素。它就像一个动态的枢纽，连接着环境暴露与宿主生理。当这个生态系统失去平衡，即发生菌群失调时，就会破坏免疫稳定、损害上皮屏障功能、扰乱代谢平衡，从而营造出有利于肿瘤发生的微环境。反之，一个平衡且多样的微生物群落及其产生的代谢物，则能通过调节免疫系统、加固肠道屏障和分解致癌物等多种协同作用，发挥强大的抗肿瘤效应。
微生物失调与癌症风险
菌群失调并非一种单一状态，其表现因个体和疾病背景而异，但普遍与癌症风险升高相关。这种失调会深刻改变宿主的代谢活动、免疫调控和上皮屏障完整性。本文重点讨论了四种具有代表性的癌症，以揭示微生物参与致癌的不同机制：
- •
结直肠癌（CRC）：与肠道微生物、其代谢物及肠道上皮屏障的相互作用密切相关。失调的微生物组中，促癌菌属（如具核梭杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、pks+大肠杆菌）富集，而有益菌（如双歧杆菌、丁酸梭菌）减少。动物实验证实，来自CRC患者的粪菌移植能显著促进无菌小鼠的肿瘤发生。
- •
肝细胞癌（HCC）：通过“肠-肝轴”双向通讯影响肝癌发生。例如，肠道菌群紊乱导致脂多糖（LPS）等进入肝脏，通过激活TLR4信号通路，促进慢性肝损伤和肿瘤发生。而一些细菌代谢物，如由多形拟杆菌产生的乙酸，则能通过调节巨噬细胞极化来增强抗肿瘤免疫。
- •
胃癌（GC）：幽门螺杆菌（H. pylori）感染是关键的起始因素。总体而言，胃癌相关的菌群失调表现为微生物多样性降低，幽门螺杆菌丰度减少，而具有基因毒性潜力的新兴或机会性细菌属富集。这些菌群能增强硝酸盐还原酶活性，促进强诱变剂N-亚硝基化合物的形成。
- •
乳腺癌（BC）：肠道和乳腺的微生物群通过代谢、内分泌和免疫途径影响乳腺癌发生。其中，与雌激素代谢相关的微生物“雌激素组”受到最多关注。肠道菌群失衡可通过增强β-葡萄糖醛酸酶活性，使结合雌激素重新活化，增加全身雌激素暴露，从而促进雌激素受体阳性肿瘤的发展。
肠道微生物群及其代谢物预防肿瘤发生的机制
1. 免疫系统调节
肠道微生物通过与其代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）相互作用，系统性调节先天性和适应性免疫，这对防止癌前病变至关重要。
- •
基础免疫编程：共生微生物通过模式识别受体（PRRs）感知微生物相关分子模式（MAMPs），塑造宿主免疫反应。早期接触微生物能训练单核吞噬细胞，增强系统性抗病毒和抗菌免疫力，以清除潜在的肿瘤细胞。
- •
抗肿瘤免疫力增强：特定微生物能精细调控多种免疫细胞功能。
- •
调节性T细胞（Treg）：如婴儿双歧杆菌能诱导Treg细胞扩增，而梭菌属物种能通过诱导TGF-β活化和促进IL-10+CTLA4highiTreg分化来增加结肠Treg数量。SCFAs则能通过GPR43依赖的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制来增强Treg功能。
- •
γδ T细胞：具有直接细胞毒性。共生菌通过SCFAs等代谢物抑制促肿瘤的γδT17细胞活性，而菌群失调会破坏这种抑制，促进肿瘤发展。
- •
Th17与Th22细胞：分节丝状菌（SFB）能特异性诱导Th17和Th22细胞分化，增强黏膜防御。
- •
Th1/Th2平衡：脆弱拟杆菌单一定植可纠正无菌小鼠的Th1/Th2失衡。
- •
自然杀伤（NK）细胞与自然杀伤T（NKT）细胞：SCFAs能增强NK细胞对肿瘤的细胞毒性。肠道微生物调节的胆汁酸代谢则通过CXCL16-CXCR6轴控制肝脏NKT细胞的聚集，从而影响肿瘤免疫监视。
2. 维持上皮屏障完整性和黏膜免疫
肠道上皮屏障是防止致癌物和病原菌侵入的关键防线。共生微生物及其代谢物通过多种方式加固这一屏障：
- •
物理屏障：如多形拟杆菌能上调紧密连接蛋白（claudin， occludin）的表达，丁酸盐能激活AMPK修复紧密连接。
- •
化学屏障：微生物刺激（如SFB）可诱导黏蛋白（MUC2）和抗菌肽（AMPs）的产生。乳酸杆菌和双歧杆菌能增加黏液粘度以阻挡致癌物。微生物产生的多胺（如腐胺、亚精胺）也能增强肠道屏障完整性。
- •
黏膜免疫：树突状细胞协调分泌型IgA（sIgA）以限制细菌易位。丁酸盐促进第3组固有淋巴细胞（ILC3s）产生IL-22，增强黏膜防御和上皮修复。细胞因子如IL-33和脂质运载蛋白2（LCN2）也在维持屏障空间稳态中起关键作用。反之，TLR4的过度表达会破坏屏障功能，促进促炎微生物生长，加剧炎症和肿瘤发生。
3. 致癌物的解毒与代谢
肠道微生物群参与致癌物的代谢和解毒，影响癌症发展。一些细菌能将致癌物转化为危害较小的物质或促进其排泄（如克雷伯氏菌对三聚氰胺的脱氨基作用）。但失调也可能损害这些解毒过程。
- •
代谢物介导的调控：SCFAs能抑制HDAC，从而抑制结直肠癌细胞增殖，并通过激活GPR43增强屏障功能。植物乳杆菌L168产生的代谢物吲哚-3-乳酸能增强树突状细胞产生IL-12a，从而激活CD8+T细胞抗肿瘤免疫。
- •
胆汁酸稳态：初级胆汁酸在肝脏合成，经肠道微生物（如解木聚糖梭菌）代谢为次级胆汁酸。初级胆汁酸激活法尼醇X受体（FXR），维持屏障完整并抑制炎症。然而，高脂饮食会富集产生7α-脱羟酶的细菌，增加脱氧胆酸（DCA）水平，后者可诱导活性氧/氮物种（ROS/RNS）导致DNA损伤，促进肝癌发生。
治疗与预防潜力
基于对微生物群作用的深入理解，多种干预策略展现出癌症预防潜力。
1. 益生菌、益生元和合生元
- •
抗炎与免疫调节：如鼠李糖乳杆菌GG来源的p40蛋白可通过激活EGFR信号增强黏蛋白产生，并抑制NF-κB介导的炎症。某些益生菌组合（如VSL#3）能降低促炎细胞因子（TNF-α, IL-1β, IL-6），增加抗炎因子IL-10。
- •
致癌物解毒：如鼠李糖乳杆菌Vc可直接结合基因毒性化合物MNNG，促进其生物转化；鼠李糖乳杆菌IMC501能减少PhIP诱导的结肠细胞DNA损伤。
- •
直接抗肿瘤信号：如嗜热链球菌分泌的β-半乳糖苷酶能通过半乳糖介导的OXPHOS激活和Hippo通路抑制诱导CRC细胞周期阻滞。
- •
抗氧化作用与菌群调节：如副干酪乳杆菌DTA81能降低肝脏氧化应激，并富集产SCFA的瘤胃梭菌属。
2. 粪菌移植（FMT）
FMT是将健康供体的肠道菌群移植给受体，以恢复微生物多样性和功能。目前最成功的应用是治疗复发性艰难梭菌感染。对于炎症性肠病（IBD）——一种重要的癌前状态——FMT能诱导临床缓解。此外，早期试验表明，FMT可以重塑肠道微生物组和肿瘤微环境，恢复难治性黑色素瘤患者对PD-1抑制剂的反应性。
3. 饮食与生活方式干预
饮食模式对肠道菌群组成和功能有直接影响，进而调节肿瘤发生。
- •
促癌饮食：西式饮食（高饱和脂肪、精制糖、加工肉类，低纤维）是主要的癌症风险因素。大量摄入红肉和加工肉类会产生杂环胺等致癌物。超加工食品（UPFs）的摄入也与总体癌症和乳腺癌风险增加相关。
- •
保护性饮食模式：膳食纤维是微生物发酵产生SCFAs（如丁酸）的主要底物，SCFAs具有抗炎和免疫调节作用。特定植物多糖（如灵芝、枣、苹果多糖）能恢复菌群平衡、增强屏障功能、抑制Wnt/β-catenin等促癌通路。海洋omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）也具有保护作用。
- •
体育锻炼：运动可增加肠道微生物多样性，富集丁酸盐产生菌（如罗斯氏菌属、真杆菌属），从而提升SCFA产量，强化肠道屏障，并增强抗癌免疫力。
结论与未来展望
尽管临床前证据令人鼓舞，但将微生物群干预策略转化为临床应用仍面临挑战，包括显著的个体差异和机制理解的不完全。整合多组学分析、无菌动物模型和精准微生物工程，将是推动基于微生物群的个性化癌症预防和免疫调节成为现实的关键路径。
