引言
眼球运动异常源于控制眼动的神经通路和大脑区域的退化。细微的眼动指标变化（如眼跳、反向眼跳、注视和平滑追踪）可能预示着疾病进展，并能辅助早期发现功能缺损。眼球评估技术从1962年的眼电图（electro-oculography）发展到红外和视频眼动图系统。如今，由人工智能驱动的新一代眼动追踪技术，可通过智能手机、平板电脑等普及设备实现详细评估，为患者提供了一种重要的无创且具成本效益的评估方法。
眼球运动障碍的神经病理学基础
眼球运动异常可因控制眼动的神经回路和脑区的神经退行性变化或病变而产生。脑干回路控制反射性、自动眼动，而动眼神经皮层回路则控制由感知和意图引发的意识性眼动。最常评估的眼动包括平滑追踪（追踪移动物体的能力）、注视（将视线保持在静止目标上）和眼跳（快速重新定向视线的运动）。反眼跳任务通过要求抑制看向视觉刺激的反射性冲动，并朝相反方向产生自主眼跳来评估抑制控制能力。
自主性眼跳主要由皮层（图1）的额叶、辅助区和顶叶眼区启动。皮质信号汇聚于中脑的上丘（superior colliculus），进而输出到脑干的旁正中桥脑网状结构（paramedian pontine reticular formation, PPRF）和中脑的内侧纵束嘴间质核（rostral interstitial nucleus of the medial longitudinal fasciculus, MLF），最终控制动眼肌肉。小脑和基底神经节调控此通路。小脑投射调节眼跳的持续时间和幅度，基底神经节环路则通过抑制上丘来调控自主眼跳的启动。平滑追踪眼动用于追踪运动物体，其调节涉及颞中皮层、额叶眼区、脑桥背外侧核和前庭小脑。注视则由上丘嘴侧部调节。
眼球运动生物标志物能够识别调控眼动的脑区或神经回路中的神经退行性变化。例如，帕金森病（PD）早期最常见的眼动障碍是由于黑质网状部（substantia nigra pars reticulata）投射到上丘的神经退行性变化导致的自主眼跳幅度减小（运动不足）。在多发性硬化症（MS）患者中，眼跳指标的恶化与更广泛的脱髓鞘和更严重的皮层灰质萎缩相关。
眼球运动测试
眼球运动评估是神经退行性疾病患者神经系统检查的重要组成部分。临床检查评估注视稳定性、平滑追踪、水平和垂直眼跳以及会聚，但其局限性在于结果是定性且主观的，可能导致异常检出不足。
最常见的动眼神经任务包括（图2）：
• 眼跳任务 ：受试者必须将视线重新定向到新出现的目标上。最相关的指标是潜伏期、增益和峰值速度。
• 反向眼跳任务 ：指示受试者看向与突然出现的视觉目标相反的方向，以测量抑制控制和自主眼跳生成能力。最常用的指标是错误率。
• 注视任务 ：受试者将视线固定在一个或多个静止目标上。常用指标包括眼跳入侵频率和双变量轮廓椭圆面积（bivariate contour ellipse area, BCEA）。
• 平滑追踪任务 ：指示受试者用视线跟随移动目标。关键指标包括追踪增益和追赶性眼跳次数。
一项或多项任务的损伤表明控制这些任务的神经回路或结构存在神经退行性变化或病变。通过测试检测这些异常，可以揭示身体和/或认知障碍的细微亚临床恶化。
眼球追踪在神经系统疾病中的应用
多发性硬化症
多发性硬化症（MS）常见的动眼神经障碍包括眼跳障碍（辨距不良、核间性眼肌麻痹（internuclear ophthalmoparesis, INO）中的内收减慢）、注视受损、平滑追踪受损和水平凝视麻痹。最常见的是由于内侧纵束脱髓鞘引起的核间性眼肌麻痹。小脑病变可能与眼跳辨距不良、平滑追踪受损和凝视诱发眼震有关。平滑追踪增益≤70%（正常值≥90%）提示小脑功能受损。
反向眼跳错误可能出现在放射学孤立综合征（radiologically isolated syndrome, RIS）和临床孤立综合征（clinically isolated syndrome, CIS）中，表明眼动生物标志物具有早期检测认知障碍的潜力。在MS进展过程中，正向眼跳错误和延长的反向眼跳潜伏期变得越来越常见，错误率与听觉连续加法测试（Paced Auditory Serial Addition Test, PASAT）分数显著相关。在为期两年的随访中，反向眼跳任务（错误率、潜伏期、准确性）出现恶化，这表明疾病出现了传统评估（如扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS））未能发现的进展。记忆引导眼跳测试表现不佳与PASAT、符号数字形态测试（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）和加州语言学习测试（California Verbal Learning Test, CVLT）的认知测试相关，表明工作记忆受损。眼跳延迟随着衰老和疾病持续时间而延长，潜伏期>300毫秒（正常范围200-250毫秒）表明神经传导减慢。对更复杂任务（如双步眼跳测试）的错误反应与更严重的全脑和灰质萎缩相关。
注视稳定性异常可能提供关于身体残疾恶化的见解。注视漂移≥0.05度（正常值≤0.01）与注意力缺陷或运动不稳定性相关。微眼跳（对固定视线的非自主调整）数量与更高的EDSS评分以及脑干、小脑和锥体功能的系统功能评分显著相关。微眼跳的数量、幅度和峰值加速度也与MS疲劳显著相关。据报道，24%的MS患者存在视觉注视受损，且患病率随残疾程度增加而升高。更高幅度的方波急跳（一种眼跳入侵形式）与较差的视觉相关生活质量相关。
采用机器学习算法的新型眼动记录方法，允许对多种眼动生物标志物及其与身体和认知残疾的相关性进行更复杂的分析。一项研究报告称，九个眼动参数与EDSS评分相关，九个与SDMT评分相关，五个与MS简易国际认知评估（Brief International Cognitive Assessment for MS, BICAMS）相关，十个与MS功能复合量表（MS Functional Composite, MSFC）相关。结合多个眼动参数可以解释临床结果测量中53%（MSFC）至74%（EDSS）的变异。这些结果表明，结合机器学习生成复合指标，对眼动异常进行连续评估，可能使临床医生能够以简单、无创的方式实时追踪MS患者的身体和认知变化。
帕金森病
在帕金森病（PD）的整个临床病程中，随着潜在病理生物学的演变，会出现一系列眼动异常。自主眼跳幅度减小（垂直>水平）是常见的早期发现。记忆引导眼跳的损伤，由额叶皮层-基底神经节回路中断导致，随着多巴胺能系统的持续神经退行性变而恶化。眼跳幅度减小可能非常明显，以至于需要多步模式，这提示该模式可作为PD的诊断生物标志物。在ICICLE-PD研究中，正向眼跳指标（潜伏期、持续时间、幅度、峰值和平均速度）可预测54个月时的全局认知、执行功能、注意力和记忆力下降。另一项基于视频的眼动追踪研究报告称，眼睛生物标志物（眼跳、瞳孔、眨眼）可预测认知和运动评分。
另一个常见发现是反向眼跳任务中的错误率显著升高和反应时间延长，该任务评估由额叶-纹状体网络介导的反射性眼跳的抑制控制。反向眼跳潜伏期增加与帕金森病统一评定量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS）中更严重的运动功能障碍相关。这表明，眼动异常可作为疾病进展的生物标志物，替代传统的运动评估。注视不稳定（以更高频率的方波急跳和微眼跳为特征）也被提议作为疑似PD的诊断生物标志物。此外，多巴胺耗竭会损害平滑追踪。
眼动追踪技术在PD筛查和诊断中显示出巨大潜力。一个使用四个关键指标（注视准确性、正向眼跳速度、反向眼跳准确性和视觉搜索持续时间）的模型被证明适用于初步筛查且适合临床实践。另一项研究报告称，16个眼动参数与UPDRS运动评分相关。多个眼动生物标志物也与PD中不同认知功能领域相关。这些初步结果表明，眼动追踪技术在PD早期检测以及整个病程中运动和认知变化的持续评估方面具有巨大潜力。眼动指标在评估临床试验中对治疗或神经康复策略的反应方面也可能有用。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）常见眼动异常，但可能缺乏对AD病理的特异性。最常见的眼跳异常是自主眼跳潜伏期延长、反向眼跳的未纠正错误和注视不稳定。较长的反向眼跳潜伏期和较高的反向眼跳未纠正错误频率可以将AD与健康对照区分开，也能将遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment, MCI）与非遗忘型MCI区分开。反向眼跳错误是诊断MCI和AD最准确的眼部生物标志物。虽然潜在机制尚不清楚，但眼跳异常似乎与注意力、工作记忆和决策障碍有关。与健康对照相比，AD患者的眼跳入侵频率或幅度更高。正向眼跳和反向眼跳指标与认知测试（如蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）和简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE））的表现相关。正向眼跳潜伏期可以区分AD和健康对照，但反向眼跳任务在识别MCI方面似乎更有用。
在平滑追踪任务中，AD患者的平均峰值速度较低，预期性眼跳的数量和幅度较高。一项研究报告称，较慢的追踪速度和受损的注视与汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAM-17）分数相关。MCI/AD患者的侧向注视准确性也受损，并且与较差的SDMT和连线测试（Trail-Making Test, TMT）分数相关。
多项眼动生物标志物的使用已被证明对AD具有高度预测性。一项研究报告称，反向眼跳纠正率、反向眼跳速度、眼跳持续时间、记忆眼跳准确性、抑制失败次数和侧向注视准确性的组合在预测进展为AD方面具有76.9%的准确性。其他研究小组使用在执行视觉记忆任务期间的眼动追踪来检测临床前和临床AD的认知衰退。诊断和预后模型现在正在采用机器学习、更复杂的算法、深度学习和其他增强功能来辅助早期检测认知衰退。
其他痴呆症
其他痴呆症中记录的眼动异常很大程度上取决于与眼跳生成有关的皮层或皮层下区域。路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）表现出与AD和帕金森病痴呆相似的自主正向/反向眼跳障碍。DLB与AD的区别在于反射性眼跳受损，这似乎是由于皮层下神经退行性变所致。DLB和AD的反向眼跳错误率相似，但DLB的纠正率显著较低。DLB中也报告了眼跳准确性和峰值速度较低。
额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）中，眼动异常根据表型不同而不同。额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）和进行性非流利性失语症在反向眼跳任务中受损，但语义性痴呆则没有。与AD患者不同，FTLD患者可以自我纠正反向眼跳错误。早期眼跳与左额叶眼区萎缩相关。反射性视觉引导眼跳减慢提示FTD中存在tau蛋白病理，这可能有助于将其与非tau或TDP-43型FTD区分开。
tau蛋白病进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）与垂直眼跳速度和眼跳增益的几个独特改变有关，这些改变具有诊断意义，可用于区分PSP和PD。垂直凝视麻痹通常伴有前庭眼反射（vestibulo-ocular reflex, VOR）的相对保留。一项计算将眼跳幅度乘以垂直凝视峰值速度，在区分PSP和PD方面达到91.5%的准确率（特异性94.7%，敏感性84.3%）。反向眼跳错误率增加，记忆引导眼跳错误率随着疾病进展而恶化。眼动异常也与中脑萎缩的严重程度相关。
眼动异常在不同痴呆症中存在细微差别或“特征”，因此眼动生物标志物的组合也可能有助于识别与临床表现相关的不同病理生理机制，从而提高诊断精确性。
肌萎缩侧索硬化
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）中出现的眼动异常取决于潜在神经病理学的位置和严重程度。ALS患者的常见缺陷包括眼跳和平滑追踪异常；其频率和严重程度与认知障碍程度相关，表明与额叶动眼神经区域有关。方波急跳和平滑追踪过程中的齿轮样异常运动在延髓起病型ALS中尤其常见。反向眼跳错误率增加和潜伏期延长与执行功能障碍相关，并提示背外侧前额叶皮层活动减少。记忆引导眼跳也存在潜伏期延长和错误增加，这是由于前额叶皮层以及额叶和顶叶眼区受损所致。
眼跳异常在延髓起病型和脊髓起病型ALS中有所不同。延髓起病型ALS以缓慢的视觉引导眼跳和平滑追踪缺陷为特征，这可能表明皮层-脑干回路受累，而脊髓起病型ALS则表现出短眼跳，提示顶叶-上丘-小脑网络功能障碍。随着前额叶、中脑和脑干区域进行性受累，眼动异常变得越来越严重，眼动生物标志物可能作为晚期ALS神经退行性变化和疾病进展的生物标志物。然而，一个临床挑战是，动眼神经功能受损可能会阻碍在晚期ALS中使用基于眼动追踪的交流设备。
临床实践中的应用
早期的眼动追踪在20世纪50年代采用了磁搜索线圈（search coil, SC）技术。眼电图（electro-oculography, EOG）使用放置在眼睛周围的电极来测量眼动引起的电场变化。这些方法需要昂贵的设备，且具有侵入性。随后出现的侵入性较低的红外眼动图（infra-red oculography, IOG）被证明与SC方法一样准确。
近年来，视频眼动图（video oculography, VOG）系统兴起，该系统使用摄像头和专有的机器学习算法来分析眼动，而无需测量头部运动。便携设备中低成本数码相机的商业化使得这些系统能够在各种环境中更广泛地使用，以提高患者可及性和便利性。眼动追踪可以嵌入护目镜或头戴式显示器（head-mounted displays, HMD）、智能手机和iPad平板电脑中。一项比较商用HMD系统的研究发现跟踪延迟和端到端延迟存在显著差异。智能手机眼动记录报告的眼动记录准确性有限，水平运动的准确性略好于垂直运动。虽然这可能表明某些系统不太适合医疗应用，但持续的改进可以解决这些技术限制。智能手机系统较低的准确性可能被其对患者的便利性和在临床实践中的更广泛可及性所抵消。目前正在进行一项研究，以评估眼动追踪作为MS疾病进展生物标志物的价值，以及将该技术纳入临床实践的可行性。
虽然眼动生物标志物技术作为可及的数字评估工具显示出前景，但来自正式成本效益分析、监管验证和现实世界实施研究的证据仍然有限。因此，其在临床实践中的应用应被视为探索性的，是对现有护理标准的补充。
对临床实践的未来影响
近年来，人们对多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病的潜在病理生理学的理解取得了重大进展。液体生物标志物和先进成像技术的使用，使得能够更早地检测和更好地描述导致疾病进展的神经退行性过程。
眼动生物标志物有潜力在早期识别影响皮层、基底神经节、上丘和小脑的脱髓鞘和神经退行性变方面发挥同样重要的作用。例如，在MS临床发病前就可能检测到反向眼跳错误，而反向眼跳任务表现的恶化已被证明比临床评估更能敏感地衡量疾病进展。在疾病临床过程中，眼动生物标志物可以区分不同的神经退行性变模式，并检测认知和运动功能的逐渐恶化。正在进行的试验正在评估该技术在一系列神经和精神疾病中的效用。
随着神经退行性疾病评估的进步，神经科医生越来越需要进行更严格和及时的评估。目前的工具，如EDSS和UPDRS，主要是主观指标，评估者内和评估者间变异性高，缺乏精确识别神经功能缺损的能力。频繁追踪疾病进展受到医生和患者的时间限制以及与实验室和放射学检测相关的成本的阻碍。
眼动生物标志物为这一挑战提供了潜在的解决方案。评估满足了临床医生对额外准确、敏感工具的需求，以辅助疾病监测、预后评估以及评估疾病的范围和严重程度。测试可以由专职医疗人员（如药剂师、护士或训练有素的医疗技术人员）在不同的环境中（如私人诊所、社区卫生中心或药房）进行。经过简单的指导，患者和护理人员可以在自己家中进行眼动测试。测试结果然后可以由人工智能算法分析，并通过电子方式发送给会诊神经科医生进行临床解释。这种让患者在社区环境或家中参与的能力将简化疾病监测，并减轻过度紧张的专科服务的压力。因此，该技术的成本效益、无创性和可及性将允许进行更频繁和快速的评估，作为更常规检测的重要辅助手段，帮助医生进行临床决策。所需的设备，如标准智能手机或平板电脑，广泛可得且维护成本低，使得该技术在所有医疗系统中都具有可扩展性。
该领域的几项研究依赖于专有的眼动追踪硬件和软件流程。因此，眼动生物标志物的性能和衍生指标可能无法直接跨平台或实现方式推广。在外部队列中的独立验证、与其他眼动追踪技术的跨平台比较以及任务设计和分析方法上更大的透明度，对于建立可重复性、互操作性和临床稳健性至关重要。因此，所综述的研究应被解释为可行性和新兴实用性的证据，而不是对任何特定商业系统的认可。
对临床研究的未来影响
正如眼动生物标志物为临床实践中检测细微的神经和认知变化提供了一种敏感且可能具有成本效益的方法一样，它们也可以应用于临床研究环境，作为早期临床试验的潜在结果指标。通过量化和结合眼动、注意力和视觉处理方面的微小变化，这些数字生物标志物可以快速、无创地揭示早期或亚临床疾病信号。此外，作为廉价且无创的临床评估方法，它们可以更频繁地部署在不同的临床环境中，加速神经退行性疾病候选分子的评估。其敏感性和可扩展性可能提高试验效率，减少样本量要求，支持更早期的继续/停止决策，并最终降低开发成本。
结论
过去十年见证了用于记录眼动的系统以及用于处理和分析数据的日益复杂的软件和机器学习算法的快速发展。眼动追踪技术的创新可以实现疾病监测中更高准确性和精确度的目标，同时使患者能够获得更好的护理。最近的临床试验也证明，眼动生物标志物在检测临床进展方面具有独特的敏感性，这可能提高药物试验的效率，减少样本量要求，并降低临床试验的成本。
当前数字生物标志物的革命有望为神经退行性疾病谱系的临床病程提供更及时、准确和可及的评估。
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