引言 ：治疗难题与指南演变
嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia ）是一种需氧、不发酵葡萄糖的革兰氏阴性杆菌，尤其在患有基础肺病或血液系统恶性肿瘤的免疫功能低下宿主中可引起感染。其管理充满挑战，主要在于区分定植与真正感染，以及其固有的多重耐药机制。这些机制包括使多数常规β-内酰胺类无效的基因和基因突变、对氨基糖苷类的固有耐药，以及能够降低甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（TMP/SMX）、四环素类和氟喹诺酮类活性的多重药物外排泵的聚集。
治疗策略历经演变。历史上，疾病严重程度和临床进展指导治疗建议。在2023年之前，美国感染病学会（IDSA）指南建议对轻症感染使用单一疗法（MT），并敦促考虑在中重度感染中，若单一药物无效，则使用联合疗法（CT）。然而，同样在2023年，临床和实验室标准协会（CLSI）基于治疗中出现的耐药证据和对某些药物（如左氧氟沙星）缺乏药效学数据，建议对左氧氟沙星和TMP/SMF的单药治疗保持谨慎。尽管如此，由于其在体外的高敏感性、丰富的临床经验、在肺泡上皮衬液中出色的浓度以及具有协同潜力的双重作用机制，TMP/SMF单药疗法一直是治疗的主流。
2023年，IDSA更新了“耐药革兰氏阴性菌感染治疗指南”，建议对所有嗜麦芽窄食单胞菌感染起始即采用联合疗法，直至出现临床改善，理由是没有支持任何单一药物的数据。到2024年，IDSA指南进一步提供了联合疗法的药物选择层次。这些建议主要基于有限的观察性和体外数据，而暴露于双重药物的潜在危害，包括更高的毒性和耐药风险，并未带来明确的额外临床益处。因此，对于嗜麦芽窄食单胞菌感染，联合疗法应该作为序贯添加策略还是经验性治疗策略，在感染病专家中仍是一个开放的议题。本研究旨在评估关于联合疗法与单一疗法治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的机构数据，以指导微生物学实验室报告和一线治疗建议的决策。
材料与方法 ：严格筛选与分层设计
本研究是一项多中心、回顾性、观察性队列研究。研究纳入2019年7月1日至2024年11月30日期间，在指定医院中，年龄≥18岁、患有嗜麦芽窄食单胞菌感染，并接受了至少72小时针对该病原体、在体外具有活性的治疗的成年患者。活性治疗药物包括TMP/SMX、左氧氟沙星、米诺环素、头孢地尔或头孢他啶/阿维巴坦（CAZ/AVI）与氨曲南的组合。如果患者没有感染证据、患有囊性纤维化、或有混合微生物培养，则被排除。通过严格的排除流程，由多名审阅者共同判定是否为定植，以确保入组的是真正的感染患者。
患者被分为两组：联合疗法（CT）组定义为同时接受≥1种体外活性药物持续≥72小时；单一疗法（MT）组定义为接受单一药物的治疗。主要终点是临床失败，定义为全因30天死亡率和30天微生物学确认的复发率的复合终点。次要终点包括不良事件、治疗期间出现的耐药性等。研究还针对多个预先设定的亚组进行了分析，包括高qPITT评分、免疫功能低下状态、年龄≥65岁、血流感染、呼吸道感染等。
结果 ：基线特征、疗效与安全性
在最初筛查的445名患者中，最终有103名患者符合纳入标准，其中86人（83.5%）接受单一疗法（MT），17人（16.5%）接受联合疗法（CT）。大多数排除是由于混合微生物感染。
从基线特征来看，CT组的患者病情更为危重。他们更有可能是免疫功能低下者（70.6% vs 22.1%）、患有菌血症（58.8% vs 19.8%）以及中心静脉导管相关感染（29.4% vs 9.3%）。两组患者最常见的感染源均为呼吸道（58.3%）。所有测试的菌株对TMP/SMX（100%）和米诺环素（100%）均敏感，89.3%对左氧氟沙星敏感。
在主要结局方面，MT组中有31名患者（36.0%）达到临床失败的复合终点，而CT组中有8名患者（47.1%）（未经调整的风险差[RD] = 11%；95%置信区间[CI] = [-15% 至 37%]）。经过对qPITT评分的多变量模型调整后，调整后的风险差为15%（95% CI = [-9.9% 至 41.2%]），表明两组在临床失败率上没有统计学上的显著差异。在预先设定的亚组分析中，免疫功能低下的CT组患者临床失败率（66.7%）高于MT组（31.6%），其未经调整的风险差为35%（95% CI = [1% 至 69%]）。
在安全性和耐药性方面，CT组有更高比例的患者出现了与治疗相关的不良事件（35.3% vs 26.7%），最常见的是急性肾损伤（AKI）。在发生AKI的患者中，有50%因此中断了治疗。在耐药性方面，CT组中有2株菌株（11.8%），MT组中有7株菌株（8.1%）在治疗开始后30天内对初始抗生素产生了耐药性，其中左氧氟沙星耐药最为常见。值得注意的是，本研究中没有出现对TMP/SMX的获得性耐药。
在治疗方案方面，MT组中最常用的抗菌药物是TMP/SMX（48.8%），其次是左氧氟沙星（39.5%）。常见的CT方案包括左氧氟沙星联合米诺环素（41.2%）以及TMP/SMX联合米诺环素（23.5%）。
讨论 ：挑战现有观念，支持个体化治疗
本研究观察到，在治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染时，联合疗法（CT）的临床失败率在数值上高于单一疗法（MT），尽管这种差异在统计学上不显著。此外，CT与更高的不良反应发生率相关，特别是急性肾损伤，这导致了受影响患者中50%的治疗中断。在研究中，对TMP/SMX等一线单药治疗的耐药性发展极少，这表明MT对大多数嗜麦芽窄食单胞菌感染患者来说，仍然是一种有效且安全的策略。
现有支持起始联合疗法建议的数据绝大多数来自体外研究。越来越多的回顾性研究也发现，CT与MT在临床结局上并无显著差异。我们的发现与不断增长的证据一致，即支持MT成为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的一个可行且可能更安全的选择。在抗菌药物选择方面，尽管有近期的IDSA和CLSI指南，但在我们的队列中没有观察到对TMP/SMX出现获得性耐药，这使其在我们机构中仍然是一个有吸引力的单药选择。本研究的发现强化了TMP/SMX作为一个值得信赖的治疗选择的持续作用。相反，对于左氧氟沙星，我们观察到的耐药性增加可能限制了其效用。近11%的菌株在基线时就对左氧氟沙星耐药，而在基线敏感且治疗后获得数据的菌株中，有60%对左氧氟沙星产生了耐药性。这一发现支持了微生物学实验室的实践，即在所有嗜麦芽窄食单胞菌培养报告上添加备注，建议避免使用左氧氟沙星单药治疗。
基于我们的结果，我们机构将采取一种更细致的策略：鼓励对免疫功能低下患者或侵袭性嗜麦芽窄食单胞菌感染患者使用经验性联合疗法，因为这些患者发生真正侵袭性感染的风险最高，需要积极的初始治疗。对于其他患者，应考虑宿主因素、感染源和耐药风险，在联合疗法带来的不良反应风险与可感知的获益之间取得平衡。未来研究需要进一步探讨嗜麦芽窄食单胞菌感染的最佳抗菌药物剂量、联合疗法可能获益的患者或感染特征，以及区分定植与真正感染的方法。
结论 ：平衡风险与获益
在这项对103名嗜麦芽窄食单胞菌感染患者的研究中，我们观察到联合疗法相较于单一疗法，在30天临床失败率上数值更高，但并无统计学差异。我们的研究结果支持在经选择的患者中使用单一疗法，特别是考虑到TMP/SMX等一线药物仍然保持敏感性，以及联合疗法会带来额外的副作用风险。在制定嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗方案时，必须综合考虑患者的合并症、药物不良反应风险、免疫状态和临床严重程度。本研究为临床决策和机构微生物学报告指南的制定提供了重要依据，有助于推动更个体化的治疗策略。
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