摘要
那些由于直接接触合成致癌物而倾向于发展出原发性恶性肿瘤的实验动物，与移植或基因工程肿瘤模型相比，能够非常好地代表人类癌症的早期阶段。一般来说，由致癌物引起的恶性生长通常会经历三个阶段：起始、促进和进展。根据基因改变的程度，这些致癌物可以被分为基因毒素和非基因毒素。致癌物可以分为完全型、不完全型以及针对特定器官的类型。这些致癌物存在于环境污染物、肉制品、食品添加剂以及抗癌剂中。使用化学物质在动物身上创建的原发性模型的优势包括与人类临床模型的相关性、生产的 convenience 以及效率。然而，在不损害小动物身体的情况下追踪这些肿瘤是困难的。与人类模型一样，动物模型中的肿瘤在位置、时间和数量上也表现出随机性。不过，非侵入性磁共振成像技术的应用在癌症模型的诊断和随访中显示出希望，因为这种技术具有许多优势，其中之一就是它不携带电离辐射的危害。本综述评估了化学诱导的原发性癌症模型的独特转化效用，与传统异种移植不同，这些模型允许研究从起始到进展的整个致癌过程。本文的目的是强调这些模型在连接毒理学和临床药理学方面的新颖性，特别是它们在验证非侵入性成像生物标志物和目前正在临床研究中的化学预防剂（如雷帕霉素和白藜芦醇）中的作用。通过将这些模型与先进的 MRI 技术结合，研究人员可以实现更准确的临床前分期和治疗监测。最终，我们认为这些模型对于开发更真实地复制人类临床肿瘤学随机性的靶向疗法和诊断剂至关重要。
引言
癌症是一种复杂的疾病，通常以局部症状开始，并通过多个关键特征定义的多步骤过程进展。这些特征包括快速生长、抵抗细胞死亡、新血管的形成（新生血管形成）、局部组织侵袭以及癌症向远端部位的扩散（转移）。由于临床肿瘤学中的病理特征、基因变异和患者结果的多样性，很难找到一个能够准确再现这一复杂过程的单一动物模型。对这些致癌物的基本分类是基于它们与遗传物质的相互作用。基因毒性致癌物是主要的启动因素，它们直接损害 DNA，常常导致不可逆的突变。相比之下，非基因毒性致癌物（NGCs）不直接与 DNA 相互作用，而是通过慢性炎症、激素失衡或表观遗传修饰等机制促进肿瘤发生。区分这些机制对于准确的风险评估和制定针对性的预防策略至关重要[1]。因此，已经开发了多种动物癌症模型，包括基因工程模型、移植肿瘤和环境诱导的癌症（如由化学暴露引起的癌症）。这些模型旨在模仿非同质的人类癌症病理，并解决广泛的研究问题。
可移植肿瘤模型涉及将癌细胞或组织从一只动物（供体）转移到另一只动物（受体）身上。这类模型被认为是异种移植或同种移植模型，具体取决于所使用的生物物种和研究对象的遗传背景。在异种移植模型中，宿主动物通常是免疫缺陷的，这使它们更容易接受来自其他物种的癌细胞。相比之下，同种移植是指同一物种内的移植。移植可以通过原位植入（在肿瘤的原始位置进行植入）、皮下植入或血管内植入（通过血液系统植入）来研究疾病的不同阶段[1,2,3]。基因修饰模型（GEMs）可以通过过度表达癌基因或引入突变使肿瘤抑制基因失活来生成。GEMs 包括两种类型：转基因模型/内源性模型。研究人员可以使用基因修饰模型来研究特定基因在肿瘤发展中的作用。尽管生成基因修饰小鼠模型相当复杂，但大多数基因修饰小鼠模型能够准确模拟人类癌症[1]。基因修饰模型（GEMs）对于研究遗传性癌症非常有用，但大约 90% 的人类癌症是由环境/化学暴露引起的。化学诱导模型非常重要，因为它们以环境的形式再现了癌症的成因，并提供了研究“促进”阶段的机会，而在异种移植模型中这一阶段完全缺失，但在确定阻止癌症发展的方法方面非常重要。研究人员经常结合这些动物研究和生物信息学工具以及人工智能来比较它们的结果与人类研究[2]。这些模型模拟了癌症从最初发作到临床出现及后续阶段的完整演变过程。它们对于探索癌症的原因、预防、诊断和治疗所有阶段都至关重要。这些模型中发现的主要肿瘤病变通常显示出与人类癌症相似的组织学复杂性和多样性。
化学诱导的癌症模型特别有益，因为它们具有非侵入性或最小侵入性的特点、高肿瘤负荷、能够模拟多种癌症类型以及可重复性。这种模型准确地再现了人类癌症从开始阶段的发展过程，是癌症研究的重要资源[4, 5]。通过模拟癌症演变的整个过程，这些模型为早期恶性肿瘤的存在提供了独特的窗口，这对于使用非侵入性技术确定癌症早期存在的迹象（无论是基因变化还是癌前病变的迹象）至关重要[6, 7]。
原发性癌症的发展机制
癌症的发生是一个非常复杂的过程，涉及多个途径。化学致癌作用发生在起始、促进和进展的三个阶段。在细胞发展过程中发生的根本生物学过程涉及与细胞内存在的 DNA、RNA 和蛋白质的相互作用，这些细胞可能含有基因突变[8,9,10,11]。
癌症是一种复杂的疾病，由基因驱动，由于细胞内基因的失控突变导致细胞的无控制生长和发展。化学致癌作用、起始、促进和进展的图示模型在癌症发展的多因素过程中占据核心地位。这些过程不是单独发生的，而是细胞向恶性转变的复杂相互作用[8,9,10,11]。在起始阶段，细胞环境首先暴露于启动因子，通常是体内酶代谢激活的化学物质。一旦被转化，这些启动因子可以与 DNA 发生共价结合，导致永久性的基因突变。这个图示很好地说明了基因变化的重要性，通常是通过启动因子与 DNA 的共价键结合来“启动”细胞。值得注意的是，这是一个不可逆且可遗传的过程。这意味着所有从该细胞产生的子细胞都将具有这种变化，并在适当的时候准备发生转化[9]。
起始之后的阶段是促进阶段，解释了名为促进因子的外部因素对突变细胞的作用。与启动因子不同，促进因子不会直接损害 DNA 或与大分子发生共价结合。相反，它们与细胞受体结合，引发细胞生长，因为细胞对它们的作用反应良好，从而使突变细胞克隆扩增，如下图所示：这一阶段具有可逆性的特点，并且依赖于持续的暴露于促进因子，为可能的干预提供了途径[10]。
进展阶段是指扩增的细胞转变为恶性状态。其他突变以及染色体异常（如非整倍体）将会发生，导致基因组不稳定。这一阶段的特点是细胞增殖加剧、侵袭性增强，最终导致转移。这一阶段将通过显示不同细胞形态的细胞图片来表示，象征着恶性的开始，这一阶段将具有相对更侵袭性的特征和不良的预后[11]。总之，从最初的 DNA 损伤到肿瘤形成的整个序列突显了理解癌症预防和治疗背景下每个阶段的重要性。针对早期阶段，特别是起始和促进阶段，提供了有希望的干预机会，而对进展阶段的洞察可以为旨在阻止或逆转肿瘤发展的治疗策略提供信息[1]。它们的剂量-反应关系区分了基因毒性和非基因毒性途径。通常认为基因毒性物质没有安全的“阈值”，因为即使是低水平的暴露也可能引发突变。相反，非基因毒性致癌物表现出明确的阈值效应；它们需要在特定水平上持续暴露才能改变细胞环境或激活信号通路。最近的研究表明，NGCs 特别针对非编码 RNA 和表观遗传“读取器”来绕过直接的 DNA 损伤，同时仍然实现恶性转化[6]。
致癌物根据其在生物系统中的机制进行分类。致癌物分为两类：基因毒性致癌物和非基因毒性致癌物。了解这一信息对于理解癌症如何生长和增殖非常重要[7]。基因毒性致癌物通过直接损害细胞内的遗传物质来引发其致癌效应。这些试剂通常作为亲电试剂起作用——它们寻找并附着在DNA中的亲核位点上，从而导致DNA加合物的形成。这种损伤可能导致多种遗传变化，如点突变、染色体异常以及DNA链的断裂。由于遗传毒性致癌物能够直接改变基因组，因此被认为是肿瘤的起始因素，对癌症发展的早期阶段有重大影响。它们引起的遗传变化可以激活癌基因或抑制肿瘤抑制基因，从而为肿瘤转化创造条件。典型的遗传毒性致癌物包括苯并[a]芘、黄曲霉素B1和N-亚硝胺——这些物质分别常存在于烟草烟雾、受污染的食物和工业化学品中[12]。某些遗传毒性试剂不需要代谢激活就能发挥作用，而另一些则需要在肝脏酶的作用下才变得更活跃。DNA修复机制（如涉及p53蛋白或ATM/ATR激酶途径的机制）可能会尝试修复DNA。然而，如果修复无效或错误，突变将会在DNA中固定下来，最终导致恶性肿瘤。可以通过传统的遗传毒性测试方法来识别遗传毒性致癌物，包括Ames测试、染色体畸变测试和/或微核测试，这些方法可以检测化学物质诱导遗传突变的能力[7, 12,13,14,15]。另一方面，非遗传毒性致癌物（NGTX）并不直接针对DNA，也不会引起突变。相反，它们通过影响促进癌细胞生长的细胞过程来促使癌症的发展。这类致癌物通常通过细胞色素P450的代谢作用被激活，它们通过影响细胞信号传导、炎症和激素来发挥作用。它们不会引起遗传突变，而是导致表观遗传学变化、受体反应以及细胞间通讯问题——这种现象发生在缝隙连接（GJIC）中[16]。NGTX致癌物的主要作用机制包括促有丝分裂（增强增殖活性）、细胞毒性伴随再生性增生、抑制凋亡、氧化应激和内分泌功能障碍。其中最显著的作用机制之一是2,4,4-三甲基戊烷（TMP），它通过与雄性大鼠中特有的α2u-球蛋白结合，导致慢性溶酶体膨胀、坏死和代偿性增生，最终进展为肿瘤形成。值得注意的是，这种机制具有物种特异性、性别特异性和机制特异性，反映了NGTX在致癌过程中的复杂性[17]。非遗传毒性致癌物包括苯巴比妥，它通过激活组成型雄烯烷受体（CAR）来诱导肝肿瘤；以及TPA（12-氧-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯），这是一种强效的皮肤肿瘤促进剂，可以刺激蛋白激酶C（PKC）通路。
与GTX致癌物相比，NGTX致癌物在遗传毒性测试中通常表现为阴性结果，这使得使用传统筛查技术检测它们更具挑战性。因此，通常需要在动物模型中进行广泛的致癌性研究以评估其致癌潜力[18]。遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物都会导致癌症，但它们的作用机制不同。GTX致癌物通过直接改变DNA来引发癌症，而非遗传毒性致癌物则通过影响细胞环境和调节过程来促进肿瘤形成。全面理解这两类致癌物对于进行彻底的风险评估、制定监管措施以及开发针对性的癌症预防和治疗方法至关重要[19,20,21,22,23,24]（表1）。表1详细比较了基于作用机制的遗传毒性（GTX）和非遗传毒性（NGTX）致癌物的特征[6, 25,26,27]。
**表1** 基于作用机制的遗传毒性（GTX）和非遗传毒性（NGTX）致癌物的详细比较表
**化疗诱导的器官特异性肿瘤**
致癌物可以根据其在癌症发展不同阶段的作用分为两类：完全致癌物和不完全致癌物。完全致癌物无需其他促肿瘤因子即可独立引发癌症，这意味着在适当的剂量和足够暴露时间内，它们既可作为起始因子也可作为促进因子。多环芳烃（PAHs）就是一个著名的完全致癌物例子。相比之下，不完全致癌物是诱变剂，它们可以导致不可逆的DNA损伤或促进良性病变的生长，但自身无法引发恶性转化。这些试剂通常需要一个促进因素才能进一步发展为癌症[28, 29]。
**化学致癌物的分类**
根据化学致癌物的分类，有许多化学物质属于这一类别，例如烹饪肉类产生的物质、食品添加剂、化学物质、环境污染物、香烟烟雾、抗癌药物、天然存在的物质以及合成化学物质。所有这些物质都已被证明在长期和过量接触的情况下会导致实验动物患癌[30]。
A) **N-亚硝基化合物**
N-亚硝基化合物（NOCs）最初因其潜在的致癌活性而被发现。这些化合物可能存在于加工食品、受污染的水和香烟烟雾中。有报道称，由于某些亚硝酸盐与肉制品的结合，某些N-亚硝基化合物（如N-亚硝基二乙胺（DENA）和N-甲基-N-亚硝基-N-亚硝基胍（MNNG）会自发产生。DENA已被证实是一种强效的肝致癌物。它被用作慢性门脉内治疗手段，因为可以诱发大鼠和猴子的肝癌。其引起的组织病理学变化与肝癌患者肝脏的变化非常相似，但这一过程持续时间较长，可能需要数周[30]。MNNG也被报道为啮齿动物和灵长类的胃癌致癌物。NDMA和DMN作为肝致癌物、起始因子和诱变剂已在大鼠中得到证实。此外，NNK及其代谢物NNAL在烟草暴露的肺癌发病中起重要作用。雌性A/J小鼠对肺癌研究特别敏感，NNK处理后30周内肿瘤发生率为100%。暴露于NNK的仓鼠也会发展出胰腺癌，尽管器官特异性较低[26]。NNK暴露与KRAS癌基因的第12密码子的G到T突变直接相关。这种突变使KRAS蛋白处于“永久开启”状态，持续激活MAPK/ERK信号通路，从而导致肺腺癌模型中的不受控制的细胞增殖[27]。N-丁基-N-(4-羟基丁基)亚硝胺（BBN）根据组织病理学发现，可可靠地导致高级别、侵袭性膀胱癌，这与人类膀胱癌非常相似。在小鼠中，所有受处理的动物在BBN暴露后20周内都出现了膀胱癌；而在大鼠中，单次饮水暴露后6-8个月出现了明显的膀胱癌。在两步模型中，苯乙基异硫氰酸酯（PEITC）与BBN联合使用可促进移行细胞癌的发生[31,32,33,34,35,36,37]。
B) **杂环胺**
在高温下长时间处理红肉会产生多种与癌症相关的物质，称为杂环胺（HCAs）。这类诱变物质在实验动物中被证明会增加癌症风险。HCAs经常在动物癌症模型中进行研究：
- 2-氨基-3-甲基咪唑[4,5-f]喹啉（IQ）
- 2-氨基-3,8-二甲基咪唑[4,5-f]喹啉（MeIQx）
- 2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑(4,5-b)吡啶（PhIP）
其中PhIP是最主要的HCAs形式，以其完全的致癌潜力而知名。除了具有雌激素促进作用外，PhIP还具有DNA损伤/诱变作用。在大鼠中进行的研究表明，PhIP可诱发乳腺、结肠和前列腺癌[1, 30]。相反，MeIQx已被证明不仅是肝细胞癌的潜在风险因素，也是肺癌的潜在风险因素，特别是在大鼠和小鼠的起始阶段[32, 38,39,40,41]。
C) **多环芳烃**
烧烤和烘烤肉类过程中会产生多环芳烃（PAHs），这些物质具有很强的致癌性。例如2-乙酰氨基荧光素（2-AAF）、7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）、苯并蒽（BaA）、苯并芘（BaP）和3-甲基Cholanthrene（MCA）。2-AAF常用于Solt-Farber实验方案中，该方案通过一次腹腔注射二乙基亚硝胺（DENA）来启动肝细胞，然后通过饮食中含有2-AAF或分次给予2-AAF来促进其增殖。之后，动物会进行部分肝切除术以刺激启动的肝细胞增殖。胎盘谷胱甘肽S-转移酶（GST-P）常用于检测肝癌中的癌前病变，并作为评估多种化学预防剂的标志酶。此外，2-AAF也被报道可在小鼠中诱导DNA突变[1, 12]。DMBA是一种完全形成的致癌物，尤其对Sprague-Dawley（SD）雌性大鼠的乳腺癌具有很高的致癌性。单次给予50至100 mg/kg的DMBA可导致100%的乳腺肿瘤发生率。这些肿瘤在形态上多样，并受激素影响。在小鼠皮肤鳞状细胞癌模型中，DMBA与促进剂12-氧-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA）共同作用[32, 33,34,35,36,37]。
D) **溴酸钾**
溴酸钾（KBrO₃）曾广泛用作面粉改良剂和面包生产中的食品添加剂。此外，溴酸也是饮用水消毒过程中产生的副产物。在肾癌的大鼠模型中，KBrO₃表现为完全致癌物[46]。
E) **多氯联苯**
多氯联苯（PCBs）是一类致癌物，属于二恶英类化合物。这些物质作为工业过程的副产品产生，并经常作为环境污染物存在于环境中。其中研究最广泛的化合物是2,3,7,8-四氯二苯并-p-二恶英（TCDD），尽管它没有直接的遗传毒性作用，但可以在不同部位和物种中作为肿瘤促进因子。这种作用被认为是通过两种主要途径实现的：首先，TCDD可以刺激芳烃受体（AhR），导致细胞色素P450酶的转录和氧化应激的诱导；其次，它可能干扰凋亡信号通路，包括Akt和ERK，从而降低凋亡率[30, 47]。
F) **N-甲基-N-亚硝基脲**
N-甲基-N-亚硝基脲（MNU）最初被设计为化疗烷化剂，已被证明对乳腺组织有直接的致癌作用。一次给予MNU即可引发Sprague-Dawley（SD）大鼠的乳腺癌。虽然MNU和7,12-二甲基苯并[a]蒽（DMBA）引起的乳腺癌通常依赖于激素，但MNU引起的肿瘤具有局部侵袭性，并且容易自发转移。这一特性使其特别适合用于研究乳腺癌的恶性进展或晚期阶段。此外，MNU还被证明可以在实验动物中诱发多种其他类型的癌症，如食管癌、胃癌和结直肠癌，以及前列腺癌和甲状腺癌[48, 49]。
G) **天然存在的化合物**
I. 黄曲霉素是由黄曲霉或寄生曲霉产生的天然霉菌毒素。这些毒素在食品中非常普遍，是全球范围内的环境污染问题。黄曲霉素B1（AFB1）对肝脏具有高度毒性，表现出强烈的诱变性[50, 51]。AFB1是一个经典的致癌物特异性突变例子；它特异性地在TP53肿瘤抑制基因的第249密码子引起G到T的突变。这种“特征性突变”破坏了p53通路，导致肝细胞周期控制和凋亡丧失[14]。
II. 工业中广泛使用的石棉由多种纤维组成，存在于土壤和岩石中。这些化学物质被观察到会产生氧自由基，从而导致DNA双链断裂并增加细胞的毒性。在研究胸膜或腹膜间皮瘤的动物模型中，通过腹腔或气管内注射实验发现了石棉的致癌作用[52, 53]。三、马兜铃酸（AAs）是从马兜铃植物中提取的关键化合物，这种植物曾被用于传统草药疗法，但1991年比利时科学家发现它具有强烈的肾毒性。马兜铃酸对啮齿动物具有强致癌性，长期口服给药会导致多种肿瘤，主要发生在前胃和肾脏[54, 55]。H) 合成致癌物 I) DMH、AOM和MAM是具有环酰胺结构的合成分子，在结肠癌动物模型中表现出完全的致癌活性[56]。II) 4NQO是一种喹诺酮衍生物，被广泛用于研究，它可以导致所有阶段的口腔鳞状细胞癌，这种癌症与人类癌症非常相似[57]。III) ENU是一种极强的诱变剂，被用作神经源性致癌物来建立胶质瘤大鼠模型，并增加携带突变Apc肿瘤抑制基因的小鼠的乳腺肿瘤发生率和数量，同时还能在Big Blue转基因小鼠中诱导肝脏突变[58]。IV) BHP是一种羟基二丙基亚硝胺，通过不同的给药途径和物种表现出完全的致癌性。在叙利亚金仓鼠皮下注射时具有胰腺致癌性，而在Wistar大鼠口服时则具有肺部致癌性[59]。V) 苯巴比妥（PB）是一种合成的非遗传毒性致癌物/促癌物，常用于促进肝脏和肾脏的癌变[25]。
实验应用
所列的化学物质仅代表已发现和未发现的众多致癌物中的一小部分。它们的实验应用仍处于初步阶段，主要是基于经验性的，为进一步研究提供了许多方向。尽管如此，初级癌症模型仍然是各种基础研究和转化研究的重要工具。这些模型有助于理解在肿瘤发生、促进和进展中起作用的生物学和分子过程。它们还有助于识别癌症进展中的影响因素和保护因素，并评估潜在药物的诊断和治疗能力[25]。
致癌过程涉及相关基因和通路
化学诱导模型的价值在于它们能够复制特定的人类突变景观。不同的致癌物针对不同的基因和信号通路。例如，由阿佐昔苯烷（AOM）诱导的结肠癌模型专门针对CTNNB1（β-连环蛋白）基因的32-34位密码子。这一改变阻止了β-连环蛋白的降解，导致其在细胞核中积累，并随后过度激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，模拟了人类散发性结直肠癌的情况。科学家使用多种多阶段的致癌物来研究与癌症发生和促进阶段相关的分子变化[13,14,15,16,17]。最近的研究在多种人类癌症中发现了许多基因组和体细胞突变。然而，导致这些突变的具体因素仍不清楚。例如，表皮生长因子受体（EGFR）基因的改变在人类肺腺瘤和腺癌中经常被发现。由NNK、BHP、MeIQx、尿素和X射线等物质引起的肺癌动物模型有助于研究Egfr和K-ras基因的突变趋势。这些模式可以与相关的人类病变相匹配，以增强对调控机制的理解[13,14,15,16,17]。在所评估的案例中，基因突变可以作为具有强大分子基础的生物标志物。肝模型中胎盘谷胱甘肽S-转移酶蛋白的表达被视为癌前阶段的生物标志物，用于确定癌变发生前的阶段。在临床前阶段应用生物标志物可以帮助选择高风险阶段，表明人类肿瘤疾病中癌变过程的开始[17]。此外，还可以进行比较研究，以确定受癌症发展影响的基因及其表达情况，以及疾病治疗的新靶点。另外，使用p16、p19、p53、Apc、c-Ha-ras、myr-Akt、TGF-α和Klf6等基因的转基因小鼠提供了一种创新的的研究方法，特别是在小鼠暴露于致癌物时。在这些小鼠模型中，研究人员能够准确地识别参与癌症发展的特定基因的作用，以及调节癌变信号通路的重要线索[25, 32]。
表2 特定致癌物诱导的基因改变和信号通路
癌症预防和肿瘤发生的影响因素
尽管在癌症治疗方面取得了突破，但世界卫生组织报告称，全球癌症的发病率和死亡率仍在上升。因此，有必要加快癌症预防的研究工作。在癌症预防研究中，化学预防方法显示出巨大潜力，该方法涉及使用特定化学物质来抑制、预防甚至在癌症早期阶段逆转其发生过程。通过在动物模型中使用这些化学物质，可以评估其有效性[7, 13]。此外，近年来，来自药用植物的天然化合物因其高度抗氧化和抗炎活性而受到广泛关注，这些特性有助于减轻致癌引起的氧化应激的毒性。例如，叶绿蔬菜中的绿色类胡萝卜素色素叶黄素可以在化学诱导的大鼠肝癌发生过程中的促进和DNA损伤阶段抑制肝前病变。同样，白藜芦醇、姜黄素、辣椒素和蒜素等被称为营养补充剂的化合物目前正在广泛的临床试验中研究，已被证明能有效对抗癌症的起始和进展[17, 18]。其他天然存在的物质也显示出预防癌症的潜力。例如，用于治疗肝病的传统中药黄芪，以及存在于小麦、 Spinach和甜菜中的甜菜碱，已被报道可以延缓啮齿动物模型中的肝癌发生。此外，墨西哥传统草药Anoda compressa叶子的水提取物也表现出显著的化学预防效果[32, 34, 42]。
生物信息学和人工智能在癌症研究中的应用
现代风险评估越来越依赖于人工智能辅助的方法，以弥合动物数据和人类临床结果之间的差距。人工智能算法现在通过QSAR建模和毒基因组数据分析化学结构，以区分遗传毒性和非遗传毒性致癌物。深度学习模型，如卷积神经网络（CNNs），被用于自动化彗星试验和微核测试的分析，显著降低了手动哺乳动物细胞试验中40-60%的假阳性率[17, 18]。此外，生物信息学平台使研究人员能够将哺乳动物模型中的突变与人类临床数据进行比较。多组学整合（转录组学、蛋白质组学和代谢组学）结合机器学习有助于识别“核心靶点”和信号通路。例如，2025年的研究使用人工智能识别了在非遗传毒性模型中驱动肿瘤转化的特定microRNA特征（如miR let-7）[表3]。
新特异性对比剂的临床前评估
早期诊断和准确分期对于及时进行临床干预和适当的姑息治疗至关重要。诊断成像在提供详细的解剖和功能信息方面发挥着关键作用。然而，当前成像技术的一个主要limitations是恶性病变与周围正常组织之间的软组织对比度相对较差。为了解决这一挑战，最近的临床前研究专注于开发新型的、组织特异性的对比剂，这些对比剂扩展了成像模式的应用范围，包括功能成像和分子成像[25]。在这些模式中，磁共振成像（MRI）因其高软组织对比度且无需侵入性操作而成为主要的诊断技术，使其成为癌症诊断的重要工具。此外，使用肝特异性对比剂，如Manganese Dipyridoxyl Diphosphate (Mn-DPDP) 和 Gadoxetic acid (Gd-EOB-DTPA)（目前常用的肝特异性MR成像剂），在DENA诱导的大鼠肝癌模型中显示出对多灶性肝肿瘤的有效诊断效果。与传统的Gd-DTPA相比，这些肝特异性对比剂显著提高了图像质量，有助于更精确地可视化肿瘤[26, 30]。除了解剖成像外，使用Mn-DPDP和Gd-EOB-DTPA等组织特异性对比剂还能使MRI成为功能性生物标志物的评估工具。这些对比剂通过突出肝脏中的早期代谢和结构变化，使得传统成像可能遗漏的多灶性肿瘤能够被早期发现[1]。在MRI中整合靶向对比剂代表了癌症诊断方面的一个有前景的进步。通过提高病变的可检测性和解剖清晰度，这些对比剂有助于更准确的肿瘤检测、分期和治疗计划。预计该领域的持续研究将产生具有更高特异性和敏感性的下一代对比剂，最终提高肿瘤学的诊断准确性和治疗效果[30]。
除了硬件和对比剂外，人工智能驱动的图像分析正在革新小型动物模型中MRI的使用。自动分割和定量特征提取（放射组学）算法允许以与人类放射科医生相当的准确性检测肿瘤。这种人工智能整合使得更早地识别癌前病变和更精确地监测原发性癌症模型中的治疗反应成为可能[7, 12, 13]。
针对原发性恶性肿瘤的治疗策略
化学诱导的癌症模型已成为评估各种治疗干预措施有效性的关键工具，无论是在临床前研究还是基础癌症研究中。这些模型特别有益，因为它们更准确地再现了临床环境中观察到的多步骤癌变过程，包括起始、促进和进展阶段。一个著名的例子是使用两阶段小鼠皮肤肿瘤模型探讨雷帕霉素的治疗潜力。雷帕霉素（Sirolimus）及其类似物是FDA批准的mTOR抑制剂，它们在两阶段皮肤模型中的成功测试直接反映了它们在治疗多种人类恶性肿瘤中的临床效用[61]。在这个模型中，通过单次应用7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）引发肿瘤形成，随后重复给予佛波尔酯以促进肿瘤发展。这种方法使研究人员能够在癌变早期（9-10周）和晚期（大约16-18周）阶段评估雷帕霉素的治疗效果。研究结果表明，化学诱导模型提供了一个更真实和动态的平台，用于分析药物效果随时间的变化以及在不同肿瘤进展阶段的作用[30]。为了进一步说明这些模型的转化应用，表4总结了从晚期临床试验到FDA批准的治疗中使用的各种关键治疗和诊断剂[62, 63, 64, 65, 66]。
优点和缺点
由于简便性、成本效益和高肿瘤诱导率，化学诱导的哺乳动物模型被广泛用于模拟人类癌症。这些模型能够生成大小、分化程度甚至肿瘤起源各异的多种原发性肿瘤。一个典型的例子是二乙基亚硝胺（DENA）诱导的啮齿动物肝癌，它会在肝硬化背景下形成多灶性原发性肝脏肿瘤。这使得可以对比分析良性与恶性病变、肿瘤组织与周围非肿瘤区域，从而增强治疗剂的评估并支持新型诊断成像技术的发展[7, 60]。这些模型反映了各种人类癌症的临床过程和病理进展，具有形态学、组织病理学特征和潜在分子改变的相似性。此外，不同的致癌物可以诱导出具有不同生物学特征的癌症亚型。例如，7,12-二甲基苯[a]蒽（DMBA）和N-甲基-N-亚硝脲（MNU）常被用来诱导乳腺肿瘤。虽然DMBA诱导的肿瘤很大程度上依赖于激素，但MNU诱导的肿瘤通常不依赖激素且更具侵袭性，这使它们适用于研究晚期癌症[17]。然而，这些模型也存在某些局限性。一个主要缺点是肿瘤发展的不可预测性和异质性，包括时间、解剖位置、肿瘤大小、组织学分化和血管化等方面。这在非侵入性监测肿瘤负担方面带来了显著挑战，尤其是在肝脏、肺、肾脏和胰腺等内脏器官中。因此，很难确定准确的分组、治疗计划和研究终点。在许多实验方案中，特别是在评估致癌作用、化学预防或治疗效力的研究中，最终的肿瘤评估往往依赖于在动物牺牲后的组织病理学检查，或者在某些情况下通过中期活检来收集补充数据[25, 30]。
未来方向和临床前景：
I. 人工智能和放射组学：“临床肿瘤学的未来在于‘放射组学’领域——这是一个通过人工智能从MRI中获取大量数据的过程。未来的研究将会致力于在本文讨论的哺乳动物模型上训练机器学习算法，以便在活检前以非侵入性方式预测肿瘤的侵袭性和基因突变（如KRAS或TP53）[7, 12,13,14,15]。
II. 精准预防和液态活检：“目前的研发重点是在疾病晚期阶段，但这些模型代表了实现‘精准预防’的现实路径。利用这些模型在促进阶段识别挥发性有机化合物或循环肿瘤DNA，我们可以在2026年应用我们的临床模型，在最早、最可治疗的阶段检测出癌症[16]。
III. ‘智能’造影剂的发展：“在临床上，我们预计将从传统的解剖学造影剂转向用于MRI成像的‘智能’分子造影剂，”一位特邀撰稿人表示。“这种造影剂不仅能指示癌症的位置，还能实时显示癌症中的pH值、氧水平或GST-P等酶的活性，从而相应地调整化疗方案[17]。
IV. 物种间的差距：多组学桥梁。“一个重要的未来方向是使用生物信息学在鼠类和人类特征之间建立‘转化桥梁’。通过参考表Y中列出的特定基因-药物相互作用与TCGA等人类数据库之间的关联，可以确保通过模型验证的药物在第一/二期人体临床试验中具有显著的‘成功率’[18]。”
结论
化学诱导的哺乳动物原发性癌症模型是理解致癌机制和评估新型诊断、预防和治疗策略的重要工具，特别是在临床前研究中。它们的主要优势在于能够忠实再现人类癌症发展的各个阶段——从起始到促进再到进展——提供关于肿瘤发生的分子驱动因素以及遗传和环境因素相互作用的重要见解。这些模型具有多个明显的优势：它们简单且成本效益高，可以通过多种途径（注射、灌胃、膳食补充剂等）施用致癌物，无需专门的设施或复杂的操作技术。化学诱导的癌症模型能够产生高肿瘤负荷，并产生具有组织病理学复杂性的多灶性病变，反映临床癌症病例中的异质性。这有助于同时研究良性和恶性转化，支持对药物候选物的严格评估，并便于在同一动物中直接比较肿瘤组织和健康组织。此外，可用的致癌物种类繁多，包括遗传毒性和非遗传毒性物质、食品污染物和合成化合物，可以模拟各种器官特异性、分子特征不同的癌症类型。这些模型有助于探索预防措施、影响因素以及特定基因组变化对癌症发展的影响。先进成像技术（特别是MRI）的应用帮助克服了非侵入性肿瘤检测和监测的主要瓶颈，提供了优越的软组织对比度、多参数数据以及有效的造影剂用于分期和治疗评估。此外，这些模型为筛选和验证新的早期检测生物标志物提供了机会。通过识别在可逆促进阶段的酶和基因组变化，研究人员可以开发出针对癌症最可治疗阶段的诊断策略。
尽管有这些优势，这些模型仍面临一些挑战：肿瘤发展的不可预测性（如解剖位置、时间），耗时的诱导过程，以及特别是在较小动物中的非侵入性评估困难。这些限制使得分组、终点确定和纵向监测变得复杂。总之，化学诱导的哺乳动物癌症模型，特别是当与先进的成像和分子分析技术结合使用时，对于连接基础癌症生物学和临床应用至关重要。它们不仅有助于解析新生物体的病理生理学，还有助于筛选和验证新的诊断方法和治疗方法，以及识别预防癌症发生的策略。通过继续改进成像技术和人道的研究设计，将进一步增强其转化潜力，帮助解决癌症研究中的关键问题。
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