不孕是一个全球性的健康问题，影响着大约1.86亿人，其中8%-12%的夫妇面临生育挑战。流行病学研究显示，不同地区的差异显著，特别是在撒哈拉以南非洲等发展中国家，患病率可高达30%。在病因方面，女性因素占20%-35%，男性因素占20%-30%，综合因素占25%-40%，原因不明的不孕占10%-20%[1]，[2]，[3]。
越来越多的证据表明环境压力对生殖健康有负面影响。慢性压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，触发促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和糖皮质激素的持续释放，这会抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲释放，并降低垂体对GnRH的敏感性[4]，[5]。最近的研究进一步表明，糖皮质激素会干扰黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，损害卵泡发育、类固醇生成和排卵。外源性糖皮质激素已被证明可以诱导卵母细胞线粒体功能障碍、颗粒细胞凋亡，并降低胚胎的发育潜力[6]，[7]。此外，皮质酮还会调节免疫和代谢过程，对卵泡微环境和子宫内膜的接受性产生不利影响[8]，[9]。慢性压力严重损害了下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴。GnRH脉冲释放减少和垂体反应减弱导致促性腺激素分泌受到抑制，从而影响配子生成和性激素合成[10]，[11]，[12]。环境污染物，如重金属和内分泌干扰化学物质，通过诱导氧化应激和破坏类固醇生成酶活性来加剧生殖功能障碍[13]，[14]，[15]。值得注意的是，最近的研究表明，HPA轴的激活可能会增强对环境污染物的敏感性，形成一个正反馈循环，从而加剧卵巢损伤[16]，[17]，[18]，[19]，[20]，[21]。
在分子水平上，氧化应激是连接环境压力和昼夜节律紊乱的核心途径。慢性压力会增加活性氧（ROS）的产生，同时耗尽抗氧化防御机制[22]，[23]。昼夜节律的紊乱会损害褪黑激素介导的抗氧化保护，导致ROS进一步积累。通过NF-κB信号通路介导的压力诱导的炎症会升高促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6），从而损害子宫内膜的接受性[24]，[25]。
褪黑激素是昼夜节律和抗氧化防御的关键调节因子，具有保护作用。临床研究表明，褪黑激素补充可以改善体外受精（IVF）过程中卵母细胞的成熟和受精率，尤其是在氧化应激较高的PCOS患者中[26]，[27]。此外，核心时钟基因（如Clock、Bmal1）的紊乱已被直接与动物模型中的不孕联系起来，强调了昼夜节律调节在生殖中的关键作用[28]。
尽管环境压力与女性不孕的关系日益密切，但其确切的分子机制和有效的干预策略仍不完全清楚。本研究旨在确定特定的实验程序是否会在ICR雌性小鼠中引起急性或慢性压力，从而导致不孕，并建立一个从宏观到微观的定量框架来评估由此产生的内分泌紊乱。我们进一步试图阐明该模型中生殖内分泌干扰的分子机制。
