引言
糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）是糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）常见且严重的微血管并发症之一，在中国常被称为“糖网”，中医称为“消渴目病”。其病理特征为维持视网膜结构完整性的血管、神经元和胶质成分受损。DR是导致工作年龄人群失明的主要原因，严重损害患者生活质量并带来沉重社会经济负担。中国糖尿病患病率达11.2%，而DR在糖尿病人群中的患病率约为24.5%至37.5%，其中非增殖性DR占7.4%，患者超过3200万。随着病程延长，疾病进展和严重程度风险增加，晚期可导致不可逆的视力丧失甚至失明，失明率超过30%。因此，DR的防治已成为全球关注的关键且具有挑战性的临床问题。
现代医学对DR的治疗主要包括抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法、激光治疗和玻璃体切除术，但这些方法并发症发生率相对较高。相比之下，针灸或中药复方等传统中医药（Traditional Chinese Medicine, TCM）干预措施在改善眼部微循环、缓解眼干和视物模糊等症状方面具有独特优势。植物来源的生物活性化合物（如多酚和类胡萝卜素）可通过调节细胞凋亡、血管生成、炎症和氧化等关键通路来改善视网膜病变的临床体征和功能。眼部给药技术的进步也为植物疗法的转化应用提供了可能。
在前期研究中，团队使用“AI Huiyan” DR筛查系统评估了3352例确诊糖尿病患者，其中诊断出DR 1206例（36.0%）；在这1206例DR患者中，943例（78.19%）处于非增殖期。值得注意的是，这些非增殖期患者中约三分之二年龄在55至70岁之间，病程≥4年。主要的中医证型为气阴两虚挟瘀证，所有患者均出现不同程度的视物模糊、眼干等临床症状。若不及时干预，可能进展为增殖期。团队发现，采用益气活血、养阴清热中药（）进行的中药眼雾化（Chinese Medicine Eye Nebulization, CMEN）疗法能显著改善气阴两虚挟瘀证非增殖性DR患者的症状。然而，目前缺乏针对明确分型DR患者的大规模、高质量TCM眼雾化治疗临床研究。
为填补这一空白，本研究将采用“AI Huiyan” DR筛查系统筛选符合条件的DR患者，进行一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。研究将纳入非增殖性II期DR（气阴两虚挟瘀证）患者，接受为期2周的中药眼雾化干预，评估该疗法对临床症状改善和生活质量的影响，并分析相关炎症和氧化应激生物标志物的变化，以探索其潜在作用机制。
试验设计与方法
研究设计与场所
本研究采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照、优效性试验设计，旨在评估中药眼雾化对非增殖性II期糖尿病视网膜病变（气阴两虚挟瘀证）患者的疗效和安全性。研究方案严格遵循CONSORT声明和SPIRIT指南制定，研究流程图详见图1。试验将实施严格的纳入标准、严谨的随机化程序、全面的盲法措施和适当的统计技术以最小化偏倚。
研究对象
纳入标准
1. 符合非增殖性II期糖尿病视网膜病变诊断标准，并按中医标准辨证为气阴两虚挟瘀证。性别不限，年龄55-70岁（含），糖尿病病程≥4年。“消渴目病”主要单项症状（如视物模糊、眼干涩不适）评分均需≥2分。
2. 随机血糖水平<16.8 mmol/L，且无其他急性或危重疾病。
3. 过去3个月内未参加其他药物临床试验或临床研究。
4. 能理解研究者提问并配合完成相应量表评估。
5. 能理解研究方案和程序，自愿参加试验，并提供书面知情同意书。
排除标准
1. 存在其他器官系统严重合并症。
2. 有过敏体质或对多种药物过敏史。
3. 当前妊娠、哺乳或研究期间计划妊娠。
4. 显著的心脑血管、肝肾、感染性或器质性脑部疾病。
5. 可能影响研究程序配合的神经精神障碍。
6. 有晶状体混浊、角膜病变、玻璃体液化和/或玻璃体积血史；或曾接受全视网膜光凝或眼部手术。
7. 存在非糖尿病病因所致的视网膜病变。
8. 研究者认为不适合参加临床研究的任何其他情况。
招募
本研究对象为糖尿病视网膜病变患者。所有受试者均通过“AI Huiyan”糖尿病视网膜病变筛查系统筛选确认为非增殖性II期，并辨证为气阴两虚挟瘀证。符合条件的参与者，不分性别，年龄在55至70岁之间，糖尿病病程≥4年。所有合格患者将从深圳市中医院内分泌科住院部招募。
计划通过海报广告招募80名符合条件的DR患者。潜在参与者将获得关于试验的全面信息。在提供自愿书面知情同意后，参与者将接受筛选。符合所有资格标准的受试者将被随机分配到干预组或对照组。参与者在任何阶段均有权退出研究。
干预措施
治疗方案
两组患者均接受治疗，每天两次，每次15分钟，持续2周，通过一次性眼用雾化器给药。将在干预2周前后观察泪膜破裂时间，并进行Schirmer试验和角膜荧光素染色试验。干预时长为2周，但在治疗结束后4周将安排随访以评估持续疗效。
治疗组
治疗组患者将接受3 mL中药雾化溶液（一种医院自制剂，含桑叶、菊花、黄芪、川芎、地黄、薄荷等），在雾化器中用3 mL生理盐水稀释。患者取坐位或半卧位，调整氧流量为6-8 L/min进行眼部氧驱雾化。该治疗旨在益气、活血、养阴、清热、通络，从而进一步促进眼部血液循环。
安慰剂对照组
安慰剂对照组患者将接受等体积的安慰剂溶液。该安慰剂由生理盐水及辅料配制，其外观、气味和颜色与研究中药溶液高度相似，同样用3 mL生理盐水稀释后装入雾化器，给药方式与治疗组相同。
结局指标
主要结局
本研究的主要临床疗效终点是DR患者临床症状（如视物模糊、眼干）的改善和生活质量的提高，在2周干预前后进行评估。
在2周干预期前后，将进行以下眼科检查：使用眼底镜观察泪膜破裂时间，以及进行Schirmer试验和角膜荧光素染色试验。
使用的评估量表包括：消渴目病主要症状评分量表（涵盖视物模糊、眼干等症状）、眼表疾病指数评分量表以及2型糖尿病患者生活质量量表。
次要结局
使用标准Snellen视力表评估视力。使用Morse跌倒评估量表评估跌倒风险。
在干预前后使用酶联免疫吸附测定法测量血清炎症和氧化应激生物标志物水平，包括VEGFA、TNF-α、IL-6、IL-8、CCL2、MDA、SOD和GSH。
通过光学相干断层扫描监测糖尿病视网膜病变患者的疾病进展，包括视力、视网膜出血和黄斑水肿等参数。
安全性结局
在整个研究过程中监测安全性参数，包括四大生命体征、全血细胞计数、心电图以及肝肾功能。将建立标准化应急响应预案以处理试验期间发生的任何不良事件。安全性评价标准定义如下：
• 1级：未发生不良反应。
• 2级：出现轻度不良反应，但可自限，无需停用试验局部用药。
• 3级：发生中度不良反应，需要药物干预，但仍可继续使用试验局部用药。
• 4级：发生严重不良反应，导致停用试验局部用药。
受试者时间线
表2展示了受试者的研究日程安排。
分配与盲法
随机化
将使用基于计算机的系统生成随机序列。根据产生的随机数，患者将被分配到两个研究组之一。
盲法程序
盲法过程将由专门的统计人员管理，他们负责监督研究用药品和应急信封的包装和分发。
将创建两份相同的盲底。一份由主要研究者安全保管，另一份保存在深圳市中医院内分泌科，由指定人员保管。
将在数据库锁定前进行盲态审核。审核期间，将记录关于可能排除特定受试者或数据点、异常值的定义以及在统计模型中纳入特定影响因素作为协变量的决定。所有决定将被正式记录。盲态审核后，数据库将被锁定。
揭盲规定
仅在发生严重不良事件的情况下允许紧急揭盲，研究者需要知道所分配的治疗以提供适当的临床管理。
在所有数据录入、验证和审核完成后，最终数据库将被锁定。随后将由主要研究者、统计人员和研究团队成员共同揭盲，以揭示分组分配并进行统计分析。
样本量
本研究采用随机、平行组对照试验设计。样本量计算将基于两组比例差异的检验。使用PASS 15.0软件，设定双侧显著性水平为0.05，检验效能为0.9，治疗组与对照组分配比例为1:1，计算得出每组所需的最小样本量。根据初步研究结果，治疗组平均得分为10.1，对照组为7.8，计算得出每组最小样本量为33例。考虑到两组估计的20%脱落率，最终将所需样本量调整为每组40例，总计目标入组80例受试者。
统计分析
1. 将使用SPSS Statistics 23.0版进行数据管理、筛选和统计评估。将采用机器学习技术进行性能指标判别。
2. 分类数据将以n（%）表示。连续变量组间比较采用独立样本t检验，组内比较（治疗前后）采用配对样本t检验。
3. 组间比例比较将使用卡方检验。等级资料将采用非参数Mann-Whitney U检验进行分析。双侧P值<0.05将被认为具有统计学意义。
操作人员培训与质量控制
1. 研究团队所有成员均已完成国家临床药物临床试验质量管理规范培训并持有有效的GCP证书。
2. 临床研究开始前，所有研究团队成员将接受标准化培训。将评估评估者间的一致性，所有测量的评估者间信度Kappa值需超过0.8。
3. 所有研究量表评估将由两名评估者独立进行，其评分的平均值将用于分析。数据将使用病例报告表实时记录，确保所有研究数据的完全可溯源性。
数据收集方法与管理
所有后续评估获得的数据将准确记录在专用的病例报告表中。对于在研究完成前退出的参与者，其最后可用的数据将作为最终记录。将使用EpiData软件创建专用数据库。纸质记录的数据将由两名独立的数据管理员采用双份录入法录入，以确保质量控制和统一管理。
讨论
糖尿病视网膜病变是糖尿病较为严重的并发症之一。美国40岁及以上糖尿病人群中DR患病率为40.3%，而中国患病率在24.5%至37.5%之间。DR是导致失明的重要原因，严重影响患者生活质量。早期筛查和精准护理干预可有效预防DR进展并降低失明率。CMEN疗法已被证明可显著缓解DR患者的眼干、视物模糊等症状，从而改善其生活质量。本研究旨在系统评估CMEN治疗DR的疗效和安全性，并进一步探索其作用机制。
DR的发生发展受多种因素影响，包括遗传变异、种族差异、性别、年龄、糖尿病病程、肥胖或高脂血症、糖化血红蛋白水平异常、高血压、缺乏体力活动以及吸烟饮酒等不健康生活习惯。此外，近视状态、接受过白内障手术以及长期接受胰岛素治疗的患者也是DR发生和进展的潜在风险人群。
大量研究表明，DR的主要发病机制涉及长期慢性高血糖，其引发氧化应激和炎症反应，导致血管内皮生长因子A水平升高、炎症细胞因子过量产生以及血管通透性增加。随后发生白细胞渗出、血浆渗漏、局部缺血出血、黄斑基底膜增厚和血管壁完整性受损，这些病理过程最终导致血-视网膜屏障破坏。临床上，患者可能出现视物模糊、眼干涩或不适等症状。
DR的早期诊断和治疗可显著降低失明风险。然而，由于部分DR病例可能无症状，因此必须强调并积极推广DR筛查和及时管理。此外，糖尿病患者是白内障、青光眼、视网膜血管阻塞和缺血性视神经病变等其他眼部疾病早期发病的高危人群。传统的眼底检查技术常用于DR筛查，但一个显著局限性是其依赖于检查者的主观判断。
然而，中国目前面临一个重大的医疗挑战：DR患者超过3200万，但能够进行眼底检查的眼科医生数量极少，估计仅1000余人，无法满足巨大的临床需求。人工智能的广泛应用为医学等传统领域带来了前所未有的机遇。研究发现，与直接检眼镜检查95.35%的符合率相比，免散瞳眼底照相检测DR的符合率高达99.22%。此外，免散瞳眼底照相对DR筛查的灵敏度为87.50%，显著高于直接检眼镜检查的25.00%。这表明免散瞳眼底照相在DR筛查方面具有更高的灵敏度。
一项涉及2051名糖尿病患者的随机测试比较了“AI Huiyan”糖尿病视网膜病变筛查系统的性能与人工直接检眼镜检查。结果显示，该AI系统在检测DR 0-I期时，灵敏度为90.54%，特异度为93.54%，准确率为92.15%；在检测DR ≥II期时，灵敏度为91.08%，特异度为92.51%，准确率为91.91%。值得注意的是，AI系统可在短时间内实现快速筛查。
DR的发病机制涉及众多危险因素，其预防和控制面临重大挑战。DR患者的生活质量和疾病进展高度依赖于其自我健康管理水平及所接受的护理干预精准度。有效的自我管理实践结合精准的护理干预可以减少和延缓DR的发生和发展。然而，中国DR患者自我管理的现状并不理想。一项调查发现，300名DR患者的总体自我管理能力得分处于中等水平。
基于多学科糖尿病护理团队的延续性护理模式已被证明可以改善2型糖尿病患者的血糖水平，提高低视力患者的生活质量，促进医嘱依从性和糖尿病自我管理行为，从而延缓DR的进展。实施系统化护理模式可以提高患者的自我管理技能和健康知识水平。通过基于社区的综合性干预措施，全科医生与专科团队合作可以监测和减缓糖尿病患者早期视网膜病变的进展，同时提高DR患者的自我管理能力。精准的、针对患者的个案干预和优势个案管理模式在糖尿病视网膜病变患者中显示出显著的临床效果。这些方法有效提高了患者的自我管理能力，改善了其生活质量，促进了身体康复。此外，专科干预可有效降低老年DR患者的血糖水平，提高其自我护理能力和生活质量。个性化研究表明，中药养阴益精方超声雾化治疗可能对糖尿病相关干眼症具有一定的临床获益。
尽管目前关于DR护理干预的研究存在相当大的多样性，但对于3期及以下的非增殖性DR患者的管理仍然主要集中在基础眼部护理教育和系统性控制糖尿病上。目前，尚无高级别循证指南推荐用于此阶段的治疗药物。临床试验经常使用生理盐水作为对照干预，因为单纯生理盐水眼部雾化可以在一定程度上缓解眼干等症状。初步研究也表明生理盐水雾化具有一定的症状缓解作用。此外，目前大多数研究仅限于小规模的临床观察。迄今为止，国内外尚未开展大规模、高质量的临床试验来研究TCM眼部雾化在明确定型的DR患者人群中的干预作用。
作为一种融合中医外治法与现代给药技术的创新干预措施，CMEN疗法在糖尿病视网膜病变的早期防治中展现出广阔前景。研究表明，该技术能将特定中药成分直接递送至视网膜病变部位，显著缓解DR症状。中药通过抗氧化、抗炎、改善微循环、抑制血管新生等机制发挥治疗作用。眼部雾化提高了局部药物浓度，增强了疗效，减少了全身副作用。这种方法特别适合患有合并症的老年患者，以及害怕眼内注射或面临经济困难的患者。此外，CMEN疗法展现出强大的兼容性和可扩展性。它可以与针灸、耳尖放血、穴位按摩、口服中药等其他中医疗法相结合，形成强调“内外兼治、形神共调”的综合干预模式，充分体现了中医整体观在慢性病管理中的优势。然而，CMEN疗法在DR中的应用仍处于机制认识不足、实践常基于经验、缺乏标准化方案的阶段。
消渴目病眼部并发症主要表现为视物模糊和眼干涩。其核心病机被确定为气阴两虚，兼夹瘀血。此处，气阴两虚是病之本，瘀血是病之标；值得注意的是，瘀血是关键病理产物。虚与瘀互为因果，构成了本病发生发展的主要机制，并贯穿病程始终。因此，治疗和护理原则应着眼于益气、养阴、活血、化瘀。本研究使用的中药眼雾化制剂是一种医院自制剂，其主要成分包括桑叶、菊花、黄芪、川芎、赤芍等。该方旨在益气、活血、养阴、清热。中药眼部雾化技术是对传统“熏蒸”和“敷贴”外治法的继承与发展。它利用氧气驱动雾化过程，将中药雾滴直接递送至眼部。这种方法旨在温经通络、散瘀，促进眼部血液循环。它通过让中药分子在眼底发挥长效治疗作用，有助于缓解阴虚所致的眼干，从而改善症状，延缓疾病进展。由于它是局部给药而非口服，避免了肝脏首过效应。通过局部刺激和增强循环，起到疏通经络、调和营卫、提高视力的效果，从而缓解眼干、视物模糊等症状。
本团队所在的内分泌科被指定为中国首批国家级糖尿病视网膜病变筛查防治中心之一。“AI Huiyan DR筛查系统”是一个基于人工智能的DR筛查系统，它利用眼底照相，与人工判读具有高度一致性，并具有快速识别的明显优势，总体符合率达91%。本中心配备了专用的眼底照相室和先进的免散瞳眼底相机。筛查室配备经过专门培训的专职护士。工作流程包括拍摄眼底图像，然后上传至AI Huiyan系统进行快速分析。这种一体化方法显著提高了DR筛查率，使糖尿病视网膜病变患者能够更早得到诊断和干预。
在前期研究中，利用“AI Huiyan” DR筛查系统评估了3352名糖尿病患者，识别出1206例DR。其中，绝大多数（943例，占78.19%）处于非增殖期。值得注意的是，这些患者中约三分之二年龄在55至70岁之间，病程≥4年。从中医角度识别的主要证型为气阴两虚挟瘀证。此外，观察到采用益气、活血、养阴、清热中药进行眼部雾化治疗，能显著改善具有此特定中医证型的非增殖性DR患者的临床症状。
然而，迄今为止，国内外尚未开展大规模、高质量的临床试验来研究中药眼部雾化治疗明确定型的DR患者亚型。为填补这一研究空白，本研究计划使用AI Huiyan DR筛查系统筛选DR患者。随后将实施一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计。干预措施是对非增殖性DR（II期）且中医辨证为气阴两虚挟瘀证的患者进行为期2周的中药眼部雾化治疗。研究旨在评估临床症状和生活质量的改善程度。此外，将通过分析相关炎症和氧化应激生物标志物的变化来研究其潜在作用机制。这项研究有望为中医范式下的精准循证护理提供基础研究框架和新见解。
当然，本研究存在一些局限性。首先，由于干预的双盲设计，研究者严格遵守盲法程序以尽量减少偏倚，盲法操作由不参与研究的人员执行。其次，鉴于干预的性质，参与者可能根据雾化喷雾的感觉或特征来区分活性治疗和安慰剂。为减轻此影响，我们确保不同组的受试者不在同一物理或时间环境下接受干预，从而减少了可能对结果的主观影响。第三，这是一项单中心研究，样本量相对较小，可能限制研究结果的普适性。此外，该研究仅关注治疗的短期即时效果，未包含更长期的随访观察。这些局限性将在未来更全面的研究中加以解决和完善。
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