综述：STAT3在衰老过程中的悖论：分子机制与靶向治疗策略

衰老相关信号转导因子STAT3的结构、磷酸化（Y705促衰/S727抗衰）及乙酰化等表观遗传修饰对其功能调控机制，以及靶向STAT3的反衰老策略（如小分子抑制剂、天然化合物）的临床转化挑战。

杨天舒|霍胜琪|史伟

华中科技大学同济医学院同济医院内科心脏病科，中国湖北省武汉市解放大道1095号，430030

摘要

人口老龄化已成为全球性挑战，其分子机制尚未完全明了。信号转导和转录激活因子3（STAT3）是一种多效性的细胞质转录因子，几乎参与了所有衰老的标志性特征，在衰老过程中扮演着矛盾的双重角色。本文综述了STAT3的结构及其关键的翻译后修饰（PTMs），包括磷酸化（Y705、S727）、乙酰化和甲基化，这些修饰对其活性和亚细胞定位具有关键调控作用。值得注意的是，STAT3的Y705位点磷酸化主要通过促进炎症、纤维化、线粒体功能障碍和衰老相关分泌表型（SASP）来加速多个器官系统的衰老，而其抗衰老作用主要体现在促进组织保护、优化线粒体功能以及抑制特定类型细胞中的炎症/活性氧（ROS）积累。STAT3的S727位点磷酸化通过维持干细胞特性和组织再生能力发挥潜在的抗衰老作用。其他PTMs，如磺酰化和O-糖基化（O-GlcNAcylation），也调节STAT3介导的衰老过程。STAT3的矛盾作用归因于细胞/组织特异性、与其他信号通路的相互作用以及时间上的激活动态。此外，我们讨论了针对STAT3的潜在抗衰老策略，包括小分子抑制剂、天然化合物、表观遗传修饰剂和基因疗法，并分析了其在临床应用中的挑战。对STAT3信号传导的精细理解及其PTMs的精准靶向对于开发有效的促进健康衰老的疗法至关重要。

引言

人口老龄化已成为全球性挑战，给世界各地带来了严重的社会经济负担（Affairs & Division, 2024; Li et al., 2024）。然而，衰老的原因非常复杂且多样，其分子机制尚未完全阐明（Lopez-Otin et al., 2023）。在过去十年中，衰老研究主要围绕“衰老的标志性特征”这一概念框架展开——这些特征是机体衰老的基本生物学过程。它们可以分为三类：主要的、对抗性的和综合性的，包括基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨自噬功能障碍、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和菌群失调。这些普遍存在的分子和细胞特征不仅与衰老过程密切相关，而且已被证明可以通过干预来影响生物衰老的速度（Biga et al., 2025; Lopez-Otin et al., 2013, Lopez-Otin et al., 2023）。

信号转导和转录激活因子（STAT）家族包括七种结构相关的细胞质转录因子：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6（Bai et al., 2019）。STAT3通过与多种膜受体（如gp130）结合而被激活，并经历多种翻译后修饰，如Y705/S727位的磷酸化和K685位的乙酰化（Comita et al., 2021）。这种多效性转录因子调节着代谢调控、免疫监视和应激适应等生理过程，同时也会引发慢性炎症、癌症发生、纤维化重塑和衰老等病理状态（Bai et al., 2019; Shi et al., 2024; Yu et al., 2023）。有趣的是，越来越多的证据表明STAT3几乎参与了所有衰老的标志性特征，在衰老过程中表现出双重调节作用。

在这篇综述中，我们探讨了STAT3的结构和功能，重点讨论了STAT3在各种器官系统中“衰老标志性特征”中的双重作用，并研究了靶向STAT3以调节衰老的可行性。

STAT3的结构

人类STAT3蛋白由stat3基因编码，是一种89 kDa的多肽，包含770个氨基酸，具有六个功能域（Hu et al., 2024）。N端的寡聚化域（OLG）虽然对磷酸化后的STAT3同二聚体化或DNA结合不是必需的，但可能调节非经典的信号通路和未磷酸化的二聚体形成（Domoszlai et al., 2014）。OLG旁边是螺旋-螺旋结构域，有助于与转录调节因子相互作用。

STAT3 Y705位点的磷酸化在衰老中的作用

STAT3 Y705位点的磷酸化是迄今为止研究最广泛的PTM之一，它与多种生物过程相关，并在人体生理中起着关键作用。在本章中，我们重点探讨了不同病理条件下STAT3 Y705位点磷酸化与衰老之间的矛盾关系，旨在阐明这一现象背后的机制。

STAT3 S727位点的磷酸化：潜在的抗衰老作用？

迄今为止，关于STAT3 S727位点磷酸化在衰老中的研究仍然有限，仅有两项研究报告了其潜在的抗衰老作用。以下总结基于这些初步观察结果，需要在更多模型和器官系统中进行进一步验证。

发表在《动脉硬化、血栓形成和血管生物学》（Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (ATVB)）上的一项研究探讨了STAT3丝氨酸727（S727）位点磷酸化与内皮细胞衰老之间的关系。

其他PTMs和STAT3在衰老中的变化

除了磷酸化之外，STAT3的其他PTMs（如乙酰化、S-磺酰化、泛素化和O-糖基化）也调节其在衰老过程中的活性、亚细胞定位和下游信号传导。

STAT3的乙酰化发生在多个保守的赖氨酸残基上，其中K685位点在衰老研究中最受关注。这些修饰受到乙酰转移酶和去乙酰酶的动态调控，它们的失调会加速与年龄相关的衰老过程。

靶向STAT3进行抗衰老干预鉴于STAT3在多个器官系统中具有广泛而矛盾的作用，靶向调节STAT3信号传导已成为一种有前景的抗衰老治疗策略，有助于延缓衰老和缓解与年龄相关的病理变化。本节总结了当前针对STAT3的干预方法，包括小分子抑制剂、天然化合物、表观遗传修饰剂和基因疗法，并讨论了它们的潜在应用和挑战。

结论

STAT3在衰老过程中充当关键的分子调节器，通过其依赖于上下文的功能整合了多种信号网络，从而调节细胞衰老、组织稳态和机体衰老。本综述系统地阐述了STAT3及其PTMs在多个器官系统中与衰老相关过程中的核心作用。

在分子水平上，STAT3对衰老的双重影响主要由PTMs决定：Y705位的磷酸化主要与促进衰老相关。

资助

本工作得到了2024年同济医院基金培养计划（资助编号：2024B29）的支持。

CRediT作者贡献声明

所有作者均已阅读并批准了最终的手稿。杨天舒负责起草手稿并绘制图表。史伟和霍胜琪负责项目管理，并提供了指导和建议。

利益冲突声明

所有作者均声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢figdraw 2.0在科学插图方面的协助。