综述：高级别浆液性卵巢癌中的线粒体代谢脆弱性

高等级浆液性卵巢癌（HGSOC）依赖线粒体代谢重编程维持肿瘤进展和耐药性，涉及脂肪酸β-氧化、三羧酸循环及氧化磷酸化。现有靶向代谢的药物如CPT1抑制剂及FDA批准药物的再利用显示潜力，但临床转化面临代谢异质性和毒性挑战。

安贾利·普拉萨德（Anjali Prasad）| 斯科特·H·考夫曼（Scott H. Kaufmann）| 阿伦·卡纳卡南塔拉（Arun Kanakkanthara）

美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所肿瘤科，邮编55905

摘要

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）通常依赖线粒体代谢，这种适应性变化与疾病进展以及对标准治疗和免疫治疗的耐药性有关。因此，线粒体代谢成为克服耐药性和选择性清除HGSOC细胞的一个有前景的治疗靶点。目前已有几种针对线粒体代谢的药物正在进行或即将进入各种癌症的临床试验。此外，多种FDA批准的药物已被重新用于靶向这种代谢途径，最近的研究表明它们在HGSOC治疗中具有潜在应用价值。本文综述了HGSOC中线粒体代谢重编程的分子机制，并阐述了这种重编程在疾病进展、免疫逃逸和治疗耐药性中的作用。同时，我们还讨论了利用这种代谢重塑来更有效治疗HGSOC的当前挑战和潜在策略。

引言

卵巢癌是妇科恶性肿瘤导致死亡的主要原因。在这些癌症中，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见且最致命的亚型[1]、[2]。由于HGSOC往往在晚期才被诊断出来，历史上其治疗方法主要是细胞减灭手术，随后结合铂类（顺铂或卡铂）和紫杉烷类（紫杉醇）的化疗[1]、[3]。大约80%的患者最初对这种治疗方案有反应，但绝大多数患者在两年内会出现化疗耐药并复发[4]。为了延长治疗反应与疾病复发之间的间隔，两类靶向疗法应运而生。贝伐单抗（bevacizumab）是一种人源化单克隆抗体，可结合血管内皮生长因子（VEGF），是首个获批用于HGSOC的靶向疗法[5]、[6]。目前它被用作一线治疗的一部分，也可作为维持治疗[6]、[7]。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（PARPis）属于第二类靶向疗法[8]、[9]、[10]。PARPis利用同源重组（HR）DNA修复缺陷（约50%的HGSOC病例存在这种缺陷），并被批准单独使用或与贝伐单抗联合使用，用于一线治疗或复发后的维持治疗[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]。贝伐单抗和PARPis在无进展生存期方面显示出显著益处[5]、[12]、[13]、[14]。然而，与铂类治疗一样，大多数患者最终会对这些疗法产生耐药性[7]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]，这凸显了寻找更有效治疗方案的迫切需求。

癌细胞会重新编程其生物能量途径以支持快速增殖、持续生长和生存。虽然长期以来人们认为糖酵解是癌细胞能量生产和合成生长的主要代谢途径[23]，但新的证据表明HGSOC高度依赖线粒体代谢[24]、[25]、[26]。关键的线粒体代谢途径包括脂肪酸β-氧化、三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化（OXPHOS），这些途径共同产生ATP、提供生物合成前体并调节信号网络[27]、[28]。

脂肪酸β-氧化始于长链脂肪酸通过脂肪酸酰基辅酶A合成酶（fatty acyl-CoA synthetase）激活为脂肪酸酰基辅酶A，随后通过肉碱穿梭系统（包括肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）、肉碱/酰基肉碱转运酶（CACT）和CPT2）将其转运到线粒体[29]。进入线粒体基质后，酰基辅酶A通过酰基辅酶A脱氢酶（acyl-CoA dehydrogenase）、烯酰辅酶A水合酶（enoyl-CoA hydratase）、羟基酰基辅酶A脱氢酶（hydroxyacyl-CoA dehydrogenase）和3-酮酰基辅酶A硫醇酶（3-ketoacyl-CoA thiolase）的催化作用进行循环分解，产生乙酰辅酶A（acetyl-CoA）、NADH和FADH₂，为TCA循环和OXPHOS提供能量[29]、[30]、[31]。TCA循环将乙酰辅酶A与草酰乙酸（oxaloacetate）缩合生成柠檬酸（citrate），后者依次转化为异柠檬酸（isocitrate）、α-酮戊二酸（α-ketoglutarate）、琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）、琥珀酸（succinate）、苹果酸（malate），再回到草酰乙酸[32]。该循环产生CO₂、NADH、FADH₂和ATP/GTP，还原型辅因子将电子传递给OXPHOS以最大化ATP的产生[32]、[33]、[34]。OXPHOS作为线粒体呼吸的最终阶段，通过电子传递链（复合体I–IV）氧化NADH和FADH₂，生成质子梯度驱动ATP合成酶（复合体V）[33]、[34]。这一过程产生了大部分细胞ATP（每分子葡萄糖约30–32个），同时将线粒体代谢与生物合成和信号传导功能联系起来[33]、[34]、[35]、[36]、[37]。

值得注意的是，线粒体代谢重编程参与了HGSOC的所有进展阶段，包括对传统治疗和免疫治疗的耐药性的发展[33]、[38]、[39]、[40]。因此，靶向线粒体代谢成为治疗HGSOC的一个有前景的策略，特别是为了克服药物耐药性[25]、[26]、[33]、[38]、[39]、[40]、[41]。尽管临床转化仍处于早期阶段，但正在进行的早期试验（例如ClinicalTrials.gov标识符NCT04945148和NCT06624371）显示了人们对这一方法的日益关注。此外，多种FDA批准的肿瘤学和非肿瘤学药物已被重新用于靶向线粒体代谢，最近的临床前研究（包括我们的研究）证明了它们作为HGSOC疗法的潜力[42]、[43]、[44]、[45]。

在这篇综述中，我们提供了关于HGSOC中线粒体代谢重编程的统一视角，整合了脂肪酸β-氧化、TCA循环和OXPHOS的调控因子及其功能和治疗效果。尽管之前的综述已经总结了癌症中的线粒体重编程，但我们提供了一个综合性的比较分析，将这些途径的机制调控与肿瘤进展和治疗耐药性联系起来，特别关注HGSOC。我们还对针对线粒体代谢的新策略进行了批判性评估，重点介绍了在这些疾病中具有最大转化潜力的策略。

部分摘录

β-氧化重编程

HGSOC的一个关键代谢特征是脂质代谢的重编程，表现为β-氧化增加，这促进了肿瘤生长、转移和治疗耐药性。肿瘤内在的分子改变以及肿瘤微环境中的外部信号都促进了这种代谢适应。

脂肪细胞在β-氧化重塑中的作用

HGSOC倾向于在富含脂肪细胞的组织中定植，如大网膜，这些组织是能量密集型脂肪酸的储存库[46]、[47]、[48]。先前的研究已经揭示了这些

利用线粒体代谢重塑治疗HGSOC的策略

鉴于线粒体代谢重编程在维持肿瘤细胞存活、进展和适应性方面的核心作用——即使在治疗压力下也是如此——靶向线粒体代谢成为治疗HGSOC的一个有吸引力的策略。下面，我们概述了抑制线粒体代谢的不同方法，讨论了利用线粒体重塑治疗HGSOC的策略，并指出了其临床应用中的关键挑战和考虑因素。

抑制线粒体代谢的方法

一种广泛研究且有效的抑制癌细胞线粒体代谢的方法是直接针对参与这种代谢的蛋白质。这可以通过设计专门针对各种线粒体代谢途径相关蛋白质的小分子抑制剂来实现，或者通过重新利用对这些蛋白质具有抑制作用的现有药物来实现（见图3；表1）。

例如，使用etomoxir和perhexiline等化合物抑制CPT1就是一种方法

策略1：靶向线粒体代谢依赖性

靶向线粒体代谢依赖性是一种选择性清除HGSOC细胞的可行策略。这种脆弱性源于同源重组（HR）缺陷，大约一半的HGSOC病例存在这种缺陷，导致细胞无法有效修复DNA双链断裂（DSB）。在HR缺陷的HGSOC细胞中，受损的DSB修复机制迫使细胞依赖OXPHOS来维持ATP和NAD⁺水平，从而支持由PARP介导的替代DNA修复途径[75]。

结论

线粒体代谢重编程在驱动HGSOC肿瘤进展、转移和治疗耐药性方面起着关键作用。尽管在临床前研究中靶向线粒体代谢显示出希望，但其临床转化仍面临挑战。许多线粒体抑制剂因疗效不足或剂量限制性毒性而在临床试验中失败。其中一个主要原因是肿瘤的代谢异质性，以及肿瘤的适应性

利益冲突声明

阿伦·卡纳卡南塔拉（Arun Kanakkanthara）表示获得了美国国立卫生研究院的财务支持。阿伦·卡纳卡南塔拉表示获得了明尼苏达州卵巢癌联盟的财务支持。阿伦·卡纳卡南塔拉表示获得了卵巢癌研究联盟的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究部分得到了NIH（R37 CA261854项目资助给A. Kanakkanthara）、梅奥诊所SPORE（P50 CA136393项目资助给A. Kanakkanthara）、卵巢癌研究联盟Liz Tilberis早期职业奖（资助给A. Kanakkanthara）、明尼苏达州卵巢癌联盟的研究奖（资助给A. Kanakkanthara）以及梅奥诊所综合癌症中心（通过新型治疗和治疗方法计划提供的P30 CA015083项目资助给A. Kanakkanthara）的支持。