STRUCTURE OF LIPOPROTEIN(A)
脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种独特的血浆脂蛋白，于60多年前首次被报道。在结构上，Lp(a)与低密度脂蛋白（LDL）最为相似，但其独特之处在于包含一个载脂蛋白(a)[apo(a)]分子。apo(a)通过一个二硫键与脂蛋白颗粒的载脂蛋白B-100（apoB-100）组分共价连接。apo(a)在结构上与纤溶酶原高度同源，其包含多个重复的Kringle IV（KIV）结构域拷贝，随后是与纤溶酶原Kringle 5和失活的丝氨酸蛋白酶结构域同源的序列。决定血浆Lp(a)水平个体差异的主要因素是LPA基因的拷贝数变异，这导致了apo(a)异构体的大小异质性。通常，较小的apo(a)异构体与较高的血浆Lp(a)浓度相关。值得注意的是，Lp(a)是血液循环中氧化磷脂（OxPL）的主要载体，这些OxPL被认为在其致病性中扮演了关键角色。
CLINICAL EVIDENCE FOR CAUSAL ROLE FOR ELEVATED LIPOPROTEIN(A) IN CARDIOVASCULAR DISEASE IN DIFFERENT VASCULAR BEDS
Lipoprotein(a) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease
大量流行病学、全基因组关联研究（GWAS）和孟德尔随机化（MR）研究证实，升高的Lp(a)水平是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立、因果性风险因素。2009年的几项里程碑研究为此奠定了基础。一项涵盖36个前瞻性研究、126,634名参与者的荟萃分析显示，Lp(a)浓度与冠心病和卒中风险之间存在连续、独立且适度的关联。另一项GWAS研究确定了LPA基因上的两个遗传变异（rs10455872和rs3798220），它们与Lp(a)水平升高和冠心病风险增加相关，且这种关联独立于LDL-C等其他因素。MR研究进一步证实，编码较小Lp(a)异构体的等位基因预示着心肌梗死（MI）风险的增加。后续的MR研究还揭示了Lp(a)在缺血性卒中、外周动脉疾病、心房颤动和心力衰竭等多种心血管疾病中的潜在因果作用。大型队列研究，如英国生物银行（UK Biobank）对460,506名受试者的分析，进一步明确了Lp(a)水平与ASCVD事件风险之间存在近似线性的关系，且这种关联在不同种族、性别和临床亚组中保持一致。据估计，Lp(a)每降低一个标准差（~28 mg/dL），冠心病风险可降低约29%，主动脉瓣狭窄风险可降低约37%。
Lipoprotein(a) and Calcific Aortic Valve Disease and Aortic Stenosis
尽管他汀类药物在降低LDL-C方面有效，但未能被证明可以预防或延缓主动脉瓣狭窄（AS）的进展。然而，越来越多的证据表明Lp(a)是钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）和AS的因果风险因子。2014年一项重要的MR研究发现，
LPA基因的rs10458872单核苷酸多态性与通过计算机断层扫描（CT）成像的主动脉瓣钙化风险增加两倍相关，并证实了遗传性Lp(a)升高与主动脉瓣钙化及AS的因果关系。
临床研究也支持Lp(a)加速AS进展。在一项对145名AS患者的研究中，Lp(a)水平处于最高三分位数的患者，其瓣膜钙化进展速度是较低三分位数组的三倍，血流动力学恶化速度更快，并且需要进行主动脉瓣置换术或死亡的风险增加了87%。多项纵向研究的荟萃分析也证实，Lp(a)水平最高的患者，其主动脉瓣射流峰值速度和平均跨瓣压差的进展速度显著快于Lp(a)水平较低的患者。
Lipoprotein(a) and Abdominal Aortic Aneurysm
与ASCVD和AS相比，脂质和脂蛋白指标对腹主动脉瘤（AAA）的风险影响较小，吸烟和男性性别是AAA的主要驱动因素。然而，研究证据表明升高的Lp(a)水平也是AAA的风险因素。社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究在对13,683名参与者进行中位22.6年的随访后发现，处于最高Lp(a)五分位数的人群患AAA的风险比最低五分位数的人群高57%。哥本哈根一般人群研究（CGPS）和英国生物银行等大型前瞻性队列研究也进一步巩固了这一联系，并利用MR分析证实了遗传性Lp(a)升高与AAA风险之间的因果关系。
OVERVIEW OF THE PATHOGENIC PROPERTIES OF LIPOPROTEIN(A): A UNIQUELY DANGEROUS INTERLOPER IN THE VASCULATURE
Lp(a)的致病性源于其独特的结构。据报告，在单个颗粒水平上，Lp(a)的致动脉粥样硬化性大约是LDL的六倍。其致病机制可概括为三个方面：促动脉粥样硬化、促炎和促血栓形成，具体机制因血管环境而异。Lp(a)能选择性地滞留在血管壁中，这与其apo(a)成分能与多种细胞外基质蛋白相互作用有关。过去15年的研究已确定Lp(a)是循环中促炎性OxPL的主要载体。与apo(a)共价结合的OxPL在体外研究中与涉及单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞的促动脉粥样硬化反应，以及涉及主动脉瓣间质细胞（VIC）的促钙化反应有关。
Lp(a)作为促血栓形成因子的作用一直存在争议。尽管其apo(a)与纤溶酶原同源，但最近的观察发现Lp(a)并不抑制体外血浆纤溶，且升高的Lp(a)并非静脉血栓栓塞的风险因素。然而，有数据支持Lp(a)在增强凝血方面的作用，例如体外研究表明Lp(a)可抑制组织因子途径抑制物（TFPI）并增加单核细胞组织因子表达。有趣的是，临床研究发现，阿司匹林在ASCVD事件一级预防中的益处仅限于Lp(a) ≥50 mg/dL或携带rs3798220等Lp(a)升高基因型的个体，这暗示了Lp(a)在血小板功能或血栓形成中可能的作用。关于Lp(a)促进AAA的分子机制，目前了解较少，但促炎过程似乎在其中扮演了核心角色，导致平滑肌细胞凋亡和主动脉中膜退化。
Current Recommendations for Use of Lipoprotein(a) in the Clinical Setting
许多专业学会建议在一生中至少进行一次Lp(a)筛查，以帮助临床医生进一步细化通过传统工具（如汇总队列方程）获得的风险评估。尽管妊娠、绝经、肾脏疾病等情况可能影响Lp(a)水平，但对大多数人而言，单次测量已足够。目前推荐的风险阈值是：<75 nmol/L（30 mg/dL）为低风险，75–125 nmol/L（30–50 mg/dL）为中等风险，>125 nmol/L（50 mg/dL）为高风险。美国心脏病学会（ACC）和加拿大心血管学会也将>50 mg/dL定义为ASCVD风险升高的阈值，需要强化预防性治疗。目前指南建议实验室以摩尔单位（nmol/L）而非质量单位（mg/dL）测量和报告Lp(a)值，以提高标准化和可重复性。在特异性Lp(a)降低药物获批之前，当前的治疗重点是通过强化血压和血糖控制、生活方式改变以及使用高强度他汀类药物、依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂来实现更低的LDL-C目标值，从而对Lp(a)升高患者进行强化风险管理。
Lipoprotein(a)-Lowering Therapies Are on the Horizon
他汀类药物对Lp(a)水平的影响不定，有些研究显示可使其升高10-25%，但其降低心血管事件的益处依然存在。PCSK9抑制剂可将Lp(a)降低约25%，其临床试验的事后分析显示，基线LDL-C和Lp(a)水平最高的患者，其主要不良心血管事件（MACE）降低幅度最大。依折麦布可适度降低Lp(a)约7%。虽然烟酸可降低Lp(a)约23%，但由于大型试验中未显示心血管获益，不推荐使用。其他如贝特类、胆汁酸螯合剂、苯甲酸等药物对Lp(a)无显著降低作用。目前，能够特异性将Lp(a)降低80-90%以上的高效RNA靶向疗法正在进行III期心血管结局试验。这些药物包括反义寡核苷酸Pelacarsen、小干扰RNA（siRNA）药物Olpasiran和Lepodisiran。首个结局试验（HORIZON）的结果预计在2026年初公布。此外，口服小分子药物Muvalaplin通过干扰Lp(a)组装来降低其水平，以及基于CRISPR-Cas9的LPA基因编辑疗法也处于研发中。除了降低ASCVD和MI风险，至少有一项试验（FRONTIERS CAVS）正在研究抑制Lp(a)是否能延缓主动脉瓣狭窄的进展。随着这些强效疗法的出现，一个备受关注的安全性问题是极低Lp(a)水平是否与糖尿病风险增加相关，因为MR研究表明Lp(a)水平极低（<3.8 nmol/L）与较高的糖尿病风险相关。
CONCLUDING REMARKS
我们比以往任何时候都更接近回答过去四十年来Lp(a)研究的核心问题：降低Lp(a)是否能预防心血管事件？继续研究Lp(a)发挥作用的病理生理学机制，对于阐明如何干预其对Lp(a)升高患者的影响，以及识别哪些患者最能从Lp(a)降低中获益至关重要。随着多项关键III期临床试验结果的即将揭晓，心血管疾病的防治可能即将迎来一个以Lp(a)为靶点的新时代。
