Emma Sieg | Johannes Birtel | Jan Wildner | Nikolaos Gkalapis | Martin S. Spitzer | Mona Lindschau | Nicole Muschol | Yevgeniya Atiskova
德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心眼科
摘要
背景
黏多糖贮积症III型（MPSIII，又称Sanfilippo综合征）是一组罕见的遗传性常染色体隐性溶酶体贮积疾病，其特征是神经认知功能下降和早死。严重的视力障碍较为常见，且MPS III型患者中视网膜病变的发生率高于其他MPS亚型。本研究的目的是通过视网膜成像技术描述MPS III型的视网膜表现，以深入了解疾病进展过程。
研究设计
回顾性单中心病例系列
方法
本研究共纳入27名基因确诊为MPS III型的患者（MPS IIIA型16例，MPS IIIB型9例，MPS IIIC型2例）。根据疾病进展速度，将这些患者分为快速进展组和缓慢进展组。所有患者均接受了光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）检查，以分析中央视网膜厚度、黄斑周围视网膜神经纤维层（RNFL）厚度及视网膜层结构。根据患者的神经认知状态和配合程度，还进行了最佳矫正视力（BCVA）测量、裂隙灯显微镜检查及眼底镜检查。
结果
眼科检查时的中位年龄为6.5岁（范围1-16岁）。裂隙灯检查结果大多正常。27名患者中有6名的最佳矫正视力在正常年龄范围内。59%的患者出现外视网膜层病变，67%的患者存在黄斑外限制膜增厚。1名MPS IIIA型患者出现严重黄斑萎缩，另一名患者出现黄斑内视网膜积液。所有患者的视网膜厚度分析显示，内黄斑周围环区的数值处于参考范围的下限，外黄斑周围环区低于正常范围，但各亚型或表型之间无明显差异。所有患者的RNFL厚度均无明显异常。
结论
本研究发现，所有MPS III亚型患者均存在外视网膜层病变，其中MPS IIIA型患者的视网膜病变最为严重（该亚型的神经认知功能下降更为迅速）。本研究提供的自然病史数据有助于未来临床试验的规划和实施，建议对MPS III型患者进行更系统的眼科检查，以评估眼部受累情况。
引言
黏多糖贮积症III型（MPS III，Sanfilippo综合征）是一组罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积疾病。其发病率估计为1:50,000至1:250,000（取决于研究人群）。MPS III可根据致病基因的不同分为四种亚型（MPS IIIA、B、C和D），分别由SGSH、NAGLU、HGSNAT和GNS基因的突变引起。这些基因编码的酶对细胞表面和细胞外基质中的肝素硫酸盐（HS）的分解过程至关重要。溶酶体内HS的积聚会导致细胞器、细胞和组织的功能障碍。目前认为，溶酶体功能障碍还会导致其他物质（如神经节苷脂、胆固醇、神经酰胺和鞘磷脂）的继发性贮积。此外，神经炎症是MPS III的重要特征，表现为星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。肝素硫酸盐能够与Toll样受体4结合并触发小胶质细胞活化，可能是这一过程的主要启动因素。细胞外HS的积聚还会与黏附分子相互作用，进一步促进小胶质细胞的活化。
MPS III是一种进行性神经退行性疾病，主要影响中枢神经系统（CNS），通常在儿童早期发病。疾病进展表现为发育和语言延迟、行为异常（如多动和冲动控制能力下降）、睡眠障碍，随后出现运动技能丧失、癫痫发作以及晚期严重的儿童期痴呆。尽管四种亚型的致病基因不同，但患者的临床表现相似，只是病情严重程度和进展速度存在差异：MPS IIIA型患者病情更严重且进展更快，而MPS IIIB型和C型患者病情进展较慢，智力障碍可能长期稳定，部分患者会在成年后出现痴呆。与其他黏多糖贮积症相比，MPS III的躯体症状通常较轻且变化较大。部分MPS IIIA型和IIIB型的突变存在基因型-表型相关性，但MPS IIIC型和IIID型尚未发现此类关联。
目前尚无针对MPS III的疗效确认疗法，不过已有包括酶替代疗法（ERT）和造血干细胞移植在内的多种治疗方法。治疗开发面临的挑战包括有效穿越血脑屏障以及同时作用于躯体神经系统和CNS组织。尽管已有若干关于ERT和基因治疗的临床试验取得初步积极结果，但MPS III的视网膜表现仍鲜有报道（尽管已知该病伴有严重视力障碍且视网膜病变较为常见）。已报道的视网膜病变包括视网膜营养不良、视网膜色素变性（RP）、视神经萎缩、周边白内障和角膜混浊。然而，大规模队列中关于视网膜病变与神经认知表型关系的系统描述仍缺失。详细了解视网膜表现、病变发生率、疾病进展和视觉功能对于开发新的治疗方法至关重要。本研究旨在评估MPS III的视网膜表现，以揭示其病理生理机制和疾病进展规律，并探讨视网膜变化是否可作为临床试验的潜在评估指标。
方法
本研究在汉堡-埃彭多夫大学医学中心眼科进行。研究已获得当地伦理委员会（Ärztekammer Hamburg，批准号V7215-4613-BO-ff）的批准，并遵循《赫尔辛基宣言》。所有患者或其法定监护人均签署了书面知情同意书。
结果
本研究共纳入27名MPS III型患者（48%为女性），其中MPS IIIA型16例，MPS IIIB型9例，MPS IIIC型2例。18名患者（MPS IIIA型13例，MPS IIIB型4例，MPS IIIC型1例）表现出严重的神经认知障碍；9名患者（MPS IIIA型3例，MPS IIIB型5例，MPS IIIC型1例）表现为轻度症状。MPS IIIA型患者中有2对兄弟姐妹，MPS IIIB型患者中有3对兄弟姐妹。共计检查了53只眼睛，其中1只眼睛（MPS IIIB型）因影像质量不佳而被排除。
讨论
MPS III是一种在儿童早期影响中枢神经系统的神经退行性疾病，表现为快速进展或缓慢进展。虽然文献中已报道MPS III的眼部表现，但对其具体视网膜变化的系统描述尚缺乏。本研究首次系统性地描述了27名MPS III患者的视网膜表现。研究结果显示，MPS III的视网膜特征为外视网膜层病变。
参考文献
Andrade F, Aldámiz-Echevarría L, Llarena M, Couce ML. Sanfilippo综合征：综述。Pediatr Int. 2015;57(3):331-338. 10.1111/ped.12636
CRediT作者贡献声明
Emma Sieg： 撰写、审稿与编辑、方法论设计、数据整理、概念构建。
Johannes Birtel： 撰写、审稿与编辑、监督。
Jan Wildner： 数据收集。
Nikolaos Gkalapis： 撰写、审稿与编辑、数据分析。
Martin S. Spitzer： 撰写、审稿与编辑、监督。
Mona Lindschau： 撰写、审稿与编辑、数据整理。
Nicole Muschol： 撰写、审稿与编辑、监督、数据收集。
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