引言：治疗演进与遗留问题
自1998年肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNFi）问世以来，炎性风湿病的治疗进入新纪元，显著降低了类风湿关节炎（RA）患者的死亡率。然而，数据显示，炎性关节炎患者使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的处方率仍高于普通人群。这类患者本身因系统性炎症等因素，心血管（CV）发病和死亡风险显著升高，与糖尿病患者风险相当。因此，评估NSAIDs在这类高危人群中的CV安全性至关重要。
NSAIDs - 作用与副作用
NSAIDs是全球最常用的药物之一，通过抑制环氧合酶（COX）来缓解疼痛和炎症。COX存在两种亚型：结构型的COX-1和诱导型的COX-2。传统NSAIDs（tNSAIDs）对两者均有抑制作用，而选择性COX-2抑制剂（coxibs）则旨在减少胃肠道副作用。然而，2000年VIGOR研究意外发现罗非昔布（rofecoxib）可能增加CV风险，引发轩然大波，最终导致罗非昔布等药物撤市。2005年，FDA对所有NSAIDs发布了可能增加心肌梗死或卒中风险的“黑框警告”。主流理论认为，coxibs可能通过打破血栓素A2（TxA2，促聚集，主要由COX-1产生）与前列环素（PGI2，抗聚集，主要由COX-2产生）之间的平衡，导致“促血栓状态”。
炎性关节炎患者中的NSAIDs
尽管存在上述警告，但越来越多的研究提供了不同的视角。多项针对RA、强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）等炎性关节炎患者的观察性研究表明，长期使用NSAIDs并未增加CV风险，反而显示出保护趋势。
例如，一项针对新发炎性多关节炎的队列研究显示，使用NSAIDs者CV死亡风险更低（OR 0.54）。在AS患者中，频繁使用NSAIDs与全因死亡风险降低相关，而少用者风险反而更高（OR 4.35）。大规模队列研究也证实，AS患者使用NSAIDs与血管性死亡风险降低相关（HR 0.1）。
特别值得注意的是选择性COX-2抑制剂。研究显示，在RA和AS患者中，使用塞来昔布（celecoxib）或依托考昔（etoricoxib）与冠状动脉疾病（CHD）风险降低相关。其中，依托考昔在10年随访期内展现出持续稳定的保护效应（HR 0.47）。甚至有研究发现，每日使用超过300毫克的塞来昔布（>1.5 DDD）与最低的CHD风险相关（OR 0.34）。这些发现与普通人群中的风险模式形成鲜明对比。
用于骨关节炎（OA）和RA且具有不同CV风险的NSAIDs？
将炎性关节炎（如RA）与非炎性关节炎（如OA）进行比较，能进一步揭示NSAIDs作用的差异。荟萃分析显示，RA患者的心肌梗死风险本身高于OA患者。然而，当比较使用NSAIDs的患者时，RA患者的CV风险升高幅度反而小于OA患者。这提示，NSAIDs在两种疾病中的效应可能不同。
关键的大型随机对照试验PRECISION研究和MEDAL计划旨在比较coxibs与tNSAIDs的CV安全性。结果显示，在OA和RA患者中，塞来昔布与布洛芬、萘普生相比，依托考昔与双氯芬酸相比，CV终点事件风险无统计学显著差异。重要的是，两项研究中RA患者的CV事件发生率始终高于OA患者，但这被归因于RA本身更高的基线风险，而非NSAIDs。
造成这种差异的原因是多方面的，涉及四个核心组件：传统CV风险因素、代谢综合征、系统性炎症和疼痛状态。OA患者代谢综合征患病率更高，而RA患者的系统性炎症水平（如CRP、TNF-α、IL-6）通常更显著。此外，OA患者的慢性疼痛和神经病理性疼痛更为普遍和严重，疼痛本身也是独立的CV风险因素。因此，在RA患者中，NSAIDs通过强力抑制系统性炎症所带来的获益，可能抵消甚至超过了其潜在的CV风险。而在OA患者中，炎症程度较轻，NSAIDs的潜在CV风险可能更为凸显。
研究设计是否影响NSAIDs的CV风险？
研究结论的差异部分可归因于研究设计。观察性研究更容易受到混杂偏倚的影响，而随机对照试验（RCT）的证据等级更高。例如，一项荟萃分析指出，在RA患者中，NSAIDs（主要是已撤市的罗非昔布）与CV事件风险增加相关（RR 1.18）。但近期的大规模人群队列研究却显示，tNSAIDs可降低RA患者的MACE风险（HR 0.83）。
类似地，关于改善病情抗风湿药（DMARDs）的CV保护作用，不同研究设计也得出了不同强度的结论。观察性研究的荟萃分析显示TNFi和甲氨蝶呤（MTX）可显著降低CV风险，而基于RCT的网络荟萃分析却得出TNFi可能增加MACE风险的结论。这凸显了在解读证据时，必须充分考虑研究设计局限性的重要性。
是时候重新思考炎性关节炎中NSAIDs的CV风险了吗？
综述作者提出了重新评估NSAIDs在炎性关节炎中CV风险的理由。首先，关于“前列腺素稳态失衡”导致促血栓状态的理论正受到挑战。有证据表明，在生理状态下，CV系统中的前列环素主要由COX-1而非COX-2驱动产生，且尿液测量值不能准确反映内源性产生。其次，前列环素本身在炎症和CV系统中扮演着复杂甚至矛盾的角色。最后，也是最关键的，NSAIDs的主要治疗目的是缓解疼痛和炎症。在炎性关节炎患者中，其强大的抗炎作用带来的CV获益，可能是观察到的“心脏保护”现象的核心机制。
当前美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的指南基于FDA警告和普通人群研究，对NSAIDs在合并CV疾病的关节炎患者中提出了严格限制。然而，这些建议可能未能充分纳入近年来针对炎性关节炎患者的最新研究证据。许多高质量研究在调整了性别、糖皮质激素使用、炎症负荷等多种混杂因素后，依然得出了NSAIDs（尤其是coxibs）与CV风险降低相关的结论。
结论
综上所述，现有证据提示，对于RA、AS等炎性关节炎患者，长期使用NSAIDs（包括tNSAIDs和coxibs）并未增加、甚至可能降低其CV事件风险。这与其在普通人群或单纯OA患者中的风险模式不同，很可能得益于其有效控制系统性炎症所带来的“净获益”。当前指南与最新研究数据之间存在脱节。未来需要更多高质量研究，特别是针对合并CV疾病的炎性关节炎患者的专门研究，并将这些证据纳入严格的荟萃分析，以更新治疗建议，使NSAIDs的临床应用更加精准、个体化。监管机构是否会根据这些新证据修改“黑框警告”，仍有待观察。
