日本儿童及青少年注意力缺陷/多动障碍（ADHD）患者中利斯地塞米特二甲基硫酸酯的安全性及有效性：上市后监测的中期分析

本研究针对日本临床实践中，安非他明类新药利斯地塞米特二甲基硫酸酯（LDX）治疗儿童及青少年注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的依赖与滥用风险问题，开展了一项大规模、长期上市后监测。中期分析结果显示，在长达2年的观察期内，未观察到与药物依赖或滥用相关的不良事件，且LDX在真实世界实践中展现出持续的有效性，证实了其长期用药的安全性，为日本临床放宽该药使用限制提供了关键的现实依据。

注意力缺陷/多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，以注意力不集中、多动和冲动为核心症状，严重影响儿童和青少年的学习、社交及家庭生活。在日本，有四种药物获批用于治疗ADHD，其中利斯地塞米特二甲基硫酸酯（lisdexamfetamine dimesylate, LDX）是一种长效的口服前体药物，在体内水解为具有药理活性的^d-安非他明，因其作用平稳持久而备受关注。LDX于2019年在日本获批用于儿童及青少年ADHD的治疗，但鉴于安非他明类药物在日本的使用经验有限，且其存在潜在的依赖和滥用风险，监管机构对该药的处方施加了严格限制：仅限用于对其他ADHD药物反应不足的患者。这一限制在临床实践中造成了一定的困境，医生和患者家庭都迫切需要来自真实世界环境的长期安全性和有效性数据，以评估LDX的依赖/滥用风险，从而决定其能否更广泛地应用于临床。为了回答这个关键问题，一项针对日本儿童及青少年ADHD患者的大规模、长期上市后监测研究应运而生。这项研究的最新中期分析结果已发表在《Advances in Therapy》期刊上。

本研究采用了前瞻性、观察性的上市后监测设计。研究人员在日本188个医疗机构（包括医院、大学医院、儿科诊所、专科ADHD诊所等）招募了6岁至<18岁的ADHD患者，这些患者在2020年1月至2023年12月期间开始接受由研究者决定的LDX剂量治疗。研究计划对患者进行为期2年的安全性（包括依赖和滥用）和有效性评估，并对仍在服药的患者额外进行3年的依赖和滥用风险评估。本次中期分析的数据截止日期为2024年1月21日。安全性评估主要监测药品不良反应（adverse drug reactions, ADRs）的发生率，并根据风险管理计划（Risk Management Plan, RMP）特别关注依赖、滥用、缺血性心脏病、晕厥和脑血管疾病等风险。依赖和滥用通过一套六问题问卷进行定期筛查。有效性评估则采用临床总体印象-改善量表（Clinical Global Impression–Improvement scale, CGI-I）和ADHD评定量表-IV（ADHD Rating Scale-IV, ADHD-RS-IV）在治疗后的多个时间点进行测量。

研究结果

患者特征与治疗情况

截至数据截止日，共有1819名患者入组，收集了1012名患者的病例报告表，其中1006名和916名患者分别被纳入安全性和有效性分析。患者平均年龄为11.4岁，男孩占78.9%，混合型ADHD占比最高（59.2%）。大部分患者（95.4%）在入组前曾接受过其他ADHD药物治疗，其中73.1%从哌甲酯（methylphenidate）转换而来，主要原因为疗效不足。LDX的起始中位日剂量为30.0 mg。治疗24个月时，有61.3%的患者仍在继续接受LDX治疗。

安全性分析

在安全性分析人群中，共有372名患者（37.0%）报告了583起药品不良反应。发生率≥1%的ADR包括：食欲下降（19.3%）、失眠（3.7%）、恶心（3.4%）、体重减轻（2.8%）、头痛（2.6%）、攻击性（2.4%）、入睡困难（1.8%）、易怒（1.8%）、抽动（1.6%）和激越（1.3%）。这些均为已知的或在药品说明书中列出的不良反应，未发现新的安全性信号。共发生8起严重ADR，涉及5名患者，包括食欲下降（3例），以及愤怒、甲状腺功能亢进、心悸、体重增长不良和自杀企图（各1例）。除自杀企图事件的患者因转院而结局未知外，其余严重ADR均已康复/缓解。在RMP定义的“重要潜在风险”ADR中，仅观察到1例非严重的晕厥事件（表现为意识丧失），患者已康复。未观察到与缺血性心脏病或脑血管疾病相关的ADR。

依赖与滥用评估

在2年观察期内或第3年仍在服药的23名患者中，均未报告与LDX相关的依赖或滥用事件。依赖与滥用问卷调查结果显示，在“您是否因为该药有效之外的其他原因而希望继续服药？”、“您是否希望服用超过处方剂量的此药？”等问题上，回答“是”的患者比例在各时间点均极低（最高为1.4%），且无任何回答提示存在明确的LDX相关依赖或滥用。

有效性分析

在有效性方面，根据CGI-I量表评估，在治疗1、3、6、12、18和24个月时，被评为“改善很大”和“改善大”的患者比例（即改善率）分别为32.2%、41.9%、51.5%、56.9%、49.6%和52.8%，显示在观察第一年内改善患者比例持续增加，并在第二年基本维持。同时，ADHD-RS-IV总分及其注意力不集中、多动-冲动子量表评分相对于基线的改善幅度随着治疗时间的延长而增加。ADHD-RS-IV总分在所有评估时间点均较基线有统计学意义上的显著改善（p< 0.0001）。

结论与讨论

本研究的中期分析结果表明，在日本儿童及青少年ADHD患者的真实世界临床实践中，长期（2年）使用利斯地塞米特二甲基硫酸酯（LDX）治疗是安全且有效的。最关键的安全发现是：未观察到需要采取新的安全措施的药品不良反应，特别是未发生与药物依赖或滥用相关的事件。所报告的不良反应均为已知类型，且严重事件罕见。这一发现直接回应了监管机构和临床最为关切的安非他明类药物潜在风险问题。

在有效性方面，研究证实了LDX在真实世界环境中能够持续、显著地改善ADHD核心症状，与先前临床试验的结果一致。超过60%的患者在治疗2年后仍在继续使用LDX，这一治疗持续性数据优于日本此前对另一种常用ADHD药物（OROS-MPH）的上市后监测研究结果，尽管两项研究的人群特征存在差异。

本研究是首个在亚洲国家开展的LDX真实世界研究，也是迄今为止评估LDX在儿童或青少年患者中真实世界安全性和有效性的最大规模研究。其前瞻性的设计增强了证据的强度。当然，研究也存在一些局限性，例如开放标签设计、缺乏对照组、数据来源于常规临床实践可能存在的变异性，以及3年依赖评估的样本量较小等。

综上所述，这项中期分析为LDX在日本儿科ADHD患者中的长期安全性，尤其是其依赖和滥用风险较低的结论，提供了强有力的现实证据。这有望为未来日本调整LDX的处方限制政策，让更多适合的患者从这种有效的治疗中获益，提供重要的决策依据。研究仍在进行中，最终的分析结果将在研究完成后公布，持续收集真实世界数据对于全面描述LDX的长期安全性和有效性至关重要。