与年龄相关的认知障碍（CI）是阿尔茨海默病（AD）和重度抑郁症（MDD）等神经系统疾病中的常见症状[1,2]，是脑疾病管理中面临的最严峻挑战之一。这些疾病的诊断、治疗和长期护理给患者、家庭和社会带来了巨大的经济和医疗负担[3]。因此，探索CI的潜在发病机制并探索有效的治疗策略对于预防和治疗CI至关重要。
小胶质细胞是大脑中的巨噬细胞，在大脑发育、神经炎症、损伤修复和维持稳态中起着核心作用[4,5]。有趣的是，小胶质细胞在中枢神经系统（CNS）发育过程中以及成熟健康的大脑中表现出多种形态和免疫表型，在病理或衰老的大脑中还出现额外的表型[6,7]。这些动态过程使小胶质细胞能够在不同的生理和病理条件下在不同激活状态之间转换。此外，小胶质细胞与CNS中的神经细胞和免疫细胞进行复杂的相互作用，以维持健康状态并在损伤条件下调节病理级联反应[8], [9], [10]。这些发现突显了小胶质细胞的可塑性和复杂性，强调了它们在健康和疾病中的多重作用。最近的一项研究提出了一种通过替换（MISTER）策略来纠正小鼠和人类小胶质细胞中的致病性 Colony-Stimulating Factor 1 受体（CSF1R）突变，从而有效保护大脑完整性、运动表现和认知功能[11]。因此，针对小胶质细胞治疗CI是一个有前景的方向。
在过去几十年中，大量的临床前和临床研究表明，肠道微生物生态系统的改变与小胶质细胞功能有关。肠道网络由多种细胞类型组成，包括肠道上皮细胞（IECs）、肠内分泌细胞（EECs）、神经细胞和免疫细胞，它们与小胶质细胞之间存在双向相互作用[12], [13], [14]。越来越多的证据表明，肠道微生物组及其衍生的代谢物在小胶质细胞的成熟和功能中起着关键作用[15], [16], [17]。除了微生物群中的细菌成分外，病毒（尤其是噬菌体）也是影响肠道微生物群组成和相关代谢物的关键微生物[18,19]。这些联系表明，针对GMB轴可能为缓解和潜在逆转CI提供一种新的治疗途径。
在这篇综述中，我们首先全面概述了小胶质细胞的多重作用，重点介绍了它们在大脑中的发育过程、表型多样性以及与CNS中其他神经细胞和免疫细胞的相互作用。然后系统地阐明了肠道微生物生态系统与小胶质细胞功能之间的多层次相互作用，揭示了GMB轴在CI中的重要作用。最后，我们总结了针对GMB轴的治疗策略，如生活方式干预、FMT和药物治疗。更深入地理解和利用GMB轴可能为CI的治疗开辟新的途径。
