1. 引言
全球近视（或近视）的患病率持续上升，预计到2050年将影响约7.4亿人，尤其是在东亚地区，青少年近视率极高。高度近视显著增加终生视力损害的风险，如近视性黄斑变性、青光眼和视网膜脱离等。尽管其并发症和普遍性众所周知，但对驱动近视的机制和缓解策略的全面理解仍然缺乏。流行病学研究表明，儿童在户外活动时间更长与近视患病率降低相关，这提示光线暴露可能是调节屈光发育的一个潜在线索。然而，户外时间的哪些方面（如更高强度的光照、不同的光谱组成等）对此负责，其背后的作用机制仍然复杂且未被完全理解。本综述旨在总结和评估当前支持光线暴露作为一种影响屈光发育和眼轴生长方式的同行评议证据，并试图指出当前知识空白和研究领域的局限性。
2. 光线与近视：总体概述
早期的动物研究为光线在正常眼发育中的关键作用提供了证据。在鸡、树鼩、豚鼠和恒河猴的形觉剥夺性近视（FDM）或透镜诱导性近视（LIM）模型中，增加实验室光照强度（如10,000至28,000勒克斯）可以减缓近视的发展和眼轴伸长。充足的光暗周期也至关重要，鸡的研究表明至少需要4小时的持续黑暗才能发生正视化，这提示了昼夜节律可能参与其中。
在人类观察性研究中，纵向队列数据显示，发生近视的儿童比非近视儿童户外时间更少。使用腕戴式光传感器进行的前瞻性研究发现，较高的日均光照暴露与较慢的眼轴伸长相关。季节和光周期研究也提供了与自然日光作用一致的证据：学龄儿童在夏季的近视进展和眼轴伸长速度慢于冬季。此外，室内照明条件也可能相关，北京儿童眼研究发现阅读照明昏暗与近视结果相关。
干预研究也旨在测试增加光照是否能预防近视。在中国的一项随机临床试验中，在校增加40分钟的户外活动在3年内降低了近视发病率。台湾一项基于学校的户外推广计划，通过客观光强记录，显示干预组一年后的近视漂移和眼轴伸长显著少于对照组。有趣的是，分析表明，可能不需要强烈的阳光直射，在树下或走廊等相对较低强度的环境中增加户外时间也可能减缓近视进展。短期研究也证实了户外时间生物效应的快速性，日本一项研究显示，仅一周的“高强度”户外活动干预后，脉络膜厚度就有所增加。
然而，这些研究结果存在显著的异质性，部分源于评估方法的差异（如主观报告 vs. 客观传感器）、定义户外光照暴露的阈值（如≥1000勒克斯）的争议，以及近视不同阶段（初发 vs. 进展）对干预反应的差异。此外，有证据表明，修改室内光环境（如“人工自然光”干预）也可能影响屈光发育，降低近视累积发病率。从实践角度看，在户外实施策略时，需要平衡防晒与足够的眼部照度。
3. 光线相关危害与暴露风险
在考虑光线暴露对眼发育的益处时，必须牢记其固有的风险。国际非电离辐射防护委员会列出了可见光和红外辐射可能引起的六种不同类型的眼部损伤，包括对角膜、虹膜、晶状体和视网膜的热损伤，以及对视网膜的光化学损伤。
蓝光主要通过氧化应激机制影响角膜和视网膜，可降低人角膜上皮细胞的活力和迁移能力，并在小鼠模型中延迟角膜伤口愈合，诱导光感受器凋亡。然而，许多临床短波长近视控制治疗试验未报告严重并发症，且大多数综述未发现背光电子设备发出的短波蓝光与近视风险存在因果关系。
红光损伤报告常与激光笔损伤相关，主要影响黄斑，取决于波长、暴露时间、强度等因素，可导致视力下降、外层视网膜结构破坏，部分病例在长期随访中可逐渐恢复。红外辐射与职业暴露工人中白内障风险显著增加相关，其热损伤效应也可导致视网膜损伤。
虽然长波长（红光）治疗研究常宣称其安全性，但也有病例报告引发担忧。例如，有12岁患者在接受5个月红光治疗后出现双侧视力丧失，伴有双侧黄斑光感受器和视网膜色素上皮（RPE）损伤。近期一项研究发现，仅使用常见的红光治疗设备3分钟，其辐射量就接近或超过了美国国家标准协会定义的最大允许暴露限值。不过，中国国家药品监督管理局近期对红光设备销售和制造规定的调整有望加强安全协议。
紫外线（UV）暴露与一系列眼病相关，如翼状胬肉、多种类型白内障的发生风险增加。研究表明，紫外线甚至能到达年轻人的视网膜。虽然两项主要的紫光干预儿童试验未报告与紫外线暴露相关的不良结局，但需注意参与者的日均总紫外线暴露通常少于1小时。因此，有必要研究更高累积暴露量的潜在后果。
4. 昼夜节律
昼夜节律是内源性的振荡系统，旨在适应外界光暗周期。光线不仅是物理刺激，也是协调这些节律的主要环境时间线索。越来越多的证据表明，眼生长呈现每日节律性变化，而非全天均匀发生。因此，昼夜节律生物学可能为理解光线暴露与屈光发育的关系提供见解。
在动物和人类中，与近视进展密切相关的结构参数，如眼轴长度和脉络膜厚度，都表现出明显的昼夜节律。在正常视觉条件下，鸡的眼轴长度主要在白天增加，而脉络膜在白天变薄，在夜间显著增厚。这种节律性反应在持续黑暗中仍存在，支持内源性昼夜节律的存在。然而，形觉剥夺会增强眼轴伸长，并破坏眼轴长度的正常昼夜节律组织。近视的发展被认为主要源于夜间生长抑制机制的失效，而非白天过度生长。
在人类中，多项研究证实人眼轴长度存在可测量的昼夜波动，峰值通常出现在中午前后。同时，脉络膜厚度表现出夜间增厚、白天变薄的昼夜节律，与眼轴长度反相。在受控光暗条件下进行的24小时综合成像显示，眼轴长度、脉络膜厚度以及多个眼前节和后节参数表现出协调的昼夜节律。眼轴长度变化的振幅与脉络膜厚度振荡反相，且脉络膜变化幅度与眼轴长度显著相关。
总之，不应忽视昼夜节律，它可能为理解光线如何参与调节屈光发育提供时间框架。然而，直接联系光线暴露、昼夜节律改变与近视发生或进展的长期人体研究仍然有限。
5. 光线暴露与近视预防：潜在机制
5.1. 更高光照强度
早期提出的一个机制是，仅仅是户外光线中常见的高光照强度驱动了近视的减少。大多数动物研究似乎支持光照强度与屈光发育之间的这种联系。在树鼩、鸡、豚鼠和恒河猴的FDM模型中，明亮的光照暴露可以提供保护。在人类儿童中，研究表明，白天暴露在大于或等于1000勒克斯的光照下200分钟或更长时间，近视程度更低。两项试验研究发现，提高教室照度水平可减少近视。季节变化研究也发现，夏季较高的明亮光照暴露与较少的眼轴伸长相关。近视者的眼轴长度日波动幅度显著大于正视者，且这种日波动与每日明亮光照暴露时间呈负相关。然而，难以界定一个保护性的强度阈值，也不清楚高光照强度是否仅仅是户外时间的代理指标，而实际上是户外光的其他成分主要负责对近视发展的保护。
5.2. 光谱通路：蓝、红、紫光谱作为近视发展的潜在影响因素
除了光照强度，研究人员开始探索户外光的光谱组成是否对预防近视负责。户外光照包含更高比例的短波长光（如蓝光和绿光），而非长波长光（如红光）。目前，对于哪种光谱最具影响力尚无共识。
5.2.1. 蓝光波长
自然日光比常见的室内光源含有更高比例的短波长蓝光。根据纵向色差理论，较短波长聚焦在晶状体和视网膜之间，当离焦时可能发出信号让眼睛停止纵向生长并促进远视发展。动物实验模型普遍支持蓝光对屈光发育的积极影响。在鸡的FDM模型中，蓝光暴露导致显著更少的近视漂移和眼轴伸长。豚鼠研究也显示，暴露于短波长光可减少近视并增加远视。在年轻成人中，不同时间的蓝光暴露也显示出对近视预防的鼓舞性发现，例如一小时蓝光暴露能够减少聚焦眼和3D远视离焦眼的眼轴长度。刺激生理盲点（视神经乳头）的蓝光也被报告可增加脉络膜厚度。然而，蓝光影响近视的机制尚未明确，动物研究表明非视觉视蛋白可能部分负责，但这尚未在人体中得到证实。
5.2.2. 红光波长
根据大多数正视化反馈理论，包括纵向色差理论，红光聚焦在视网膜后方，这应刺激眼轴伸长并促进近视。然而，许多动物和人体研究却显示了相反的效果，红光促进远视并减缓眼轴伸长。因此，红光对近视的影响无法用经典的正视化理论解释。红光在树鼩中诱导远视漂移，在幼年恒河猴中降低FDM模型和+3D离焦透镜佩戴者发生近视的风险。在树鼩和恒河猴中，红光暴露显著增厚脉络膜并减少玻璃体腔深度。在小鼠中，红光可诱导远视漂移。红光影响眼生长的机制尚不清楚，一个已被部分提出的机制是一氧化氮（NO）系统。红光已被证明可以补偿减少的一氧化氮从而减少氧化应激，但这尚未在眼部环境中得到充分探索。
5.2.3. 紫光波长
在提出的用于近视控制的波长中，紫光是该领域的最新成员。在鸡的近视模型中，紫光暴露不仅能减少眼轴伸长，还能上调已知参与近视抑制的基因早期生长反应1（EGR1）。在小鼠的LIM模型中，紫光暴露可抑制近视的发展和进展。紫光抑制近视发展似乎存在剂量依赖关系。在人类中，回顾性研究发现，佩戴透紫光隐形眼镜的儿童近视抑制效果最大，而接受非透紫光有晶状体眼人工晶体（IOL）的成人在5年内的近视变化量和眼轴增长量远高于接受透紫光有晶状体眼IOL者。驱动紫光影响眼发育的机制尚未完全阐明，但多项动物研究的证据表明非视觉视蛋白可能起作用。
5.3. 非视觉视蛋白
5.3.1. OPN3（脑视蛋白）
OPN3遍布全身表达，对蓝光特别敏感，最大吸收灵敏度约为465纳米。在眼部，Opn3在少量视网膜神经节细胞和脉络膜细胞中表达。研究表明，Opn3基因敲除小鼠与野生型对照相比表现出近视屈光。Opn3功能的丧失并不阻止通过LIM导致的近视发展，但似乎改变了最终的表型。Opn3无效小鼠显示一小部分GO/GROW特征基因的调节发生明显变化，表明OPN3活性可能负责响应屈光不匹配的某些GO/GROW特征基因的表达变化。
5.3.2. OPN4（黑视蛋白）
OPN4在调节昼夜节律中起着至关重要的作用，其峰值光谱灵敏度在蓝光范围，约为480纳米。关于OPN4在近视发展中的潜在作用，主要的两项研究结果存在冲突。Chakraborty等人的研究发现，与野生型对照相比，Opn4-/- 和 Opn4DTA/DTA 小鼠在FDM模型中表现出更大的近视漂移，并且破坏视网膜黑视素信号传导会通过多巴胺依赖机制影响屈光发育并增加对FDM的易感性。然而，Liu等人的研究得出了不同的结论，当使用黑视素-皂草素选择性消融ipRGCs时，与对照小鼠相比，对FDM的近视漂移减弱。这些差异可能源于方法学差异和对照组定义的不同。
5.3.3. OPN5（神经视蛋白）
OPN5存在于小鼠的视网膜、大脑和外耳中，当暴露于特定波长的光时会激活异源三聚体G蛋白Gi。其峰值灵敏度为380纳米（紫光范围）。OPN5功能的破坏导致小鼠出生后眼内光依赖的血管发育异常，这被认为是由于紫光暴露通过OPN5和囊泡GABA/甘氨酸转运体增加了多巴胺转运体的活性。视网膜多巴胺似乎部分受紫光暴露调节，当OPN5功能被破坏时，视网膜多巴胺水平相应降低。在LIM小鼠中，用紫光刺激Opn5视网膜神经节细胞可防止诱导的近视漂移。当比较补充了蓝光、红光、绿光或紫光的白光时，紫光补充在LIM小鼠模型中提供了最强的近视发展抑制作用。当使用Chx10-Cre;Opn5fl/fl 小鼠从视网膜中特异性删除Opn5时，紫光暴露所见的近视抑制效应消失。这些小鼠还表现出明显的脉络膜变薄。此外，OPN5似乎在视网膜中早期生长反应-1（EGR-1）的表达中起作用。紫光暴露可引发野生型小鼠视网膜Egr-1 mRNA表达增加，而这种表达增加在Opn5敲除小鼠中缺失。
5.4. 多巴胺及其他分子影响
光线影响屈光发育的分子机制尚未完全明了，但近年来在阐明潜在通路方面已取得巨大进展。一个在光线与近视关联中反复出现的角色是多巴胺。多巴胺是一种神经递质，高度参与大量中枢神经系统功能。当鸡、豚鼠、小鼠和树鼩经历长时间的视网膜离焦时，随着诱导的近视，视网膜多巴胺水平会降低。眼轴生长似乎与视网膜中的多巴胺水平呈负相关。通过直接眼内注射或L-多巴治疗增加视网膜多巴胺，已被证明可以预防兔、豚鼠和小鼠的FDM。在鸡中，明亮光线抑制LIM发展至少部分依赖于多巴胺依赖机制。在小鼠中，明亮光线增加了ON通路双极细胞中的多巴胺受体DR活性，导致屈光性近视和眼轴伸长减少。在人类中，观察到为注意力缺陷多动障碍开具多巴胺再摄取抑制剂盐酸哌甲酯的儿童近视发病率较低，且近视进展减缓。
一氧化氮（NO）被认为是眼生长信号级联反应中的另一个参与者。研究表明，紫外线、蓝光和红光都可以刺激一氧化氮的释放。在鸡中，一氧化氮合酶（NOS）抑制剂被报告可阻断离焦诱导的脉络膜增厚。在豚鼠中，FDM导致视网膜、脉络膜和巩膜中NOS活性增加。这些NO和NOS的变化影响环磷酸鸟苷（cGMP）浓度，而cGMP浓度可能介导NOS活性。NO似乎以剂量依赖的方式抑制近视。
褪黑素也与近视有关，有观点认为内源性褪黑素水平可能促进近视进展。光线暴露调节全身褪黑素水平。然而，关于褪黑素与近视关系的研究结果存在矛盾。一些研究发现近视者褪黑素产生减少、睡眠潜伏期延迟和更多睡眠障碍，而其他研究发现近视者褪黑素水平升高，还有研究未发现正视者与近视者之间全身褪黑素水平的显著差异。这些发现表明褪黑素在近视发展中的作用（如果存在的话）是复杂的，尚待发现。
6. 光线暴露时机在近视发展中的重要性
光线暴露在一天中不断变化，这使得时机与强度、持续时间一起成为一个关键维度。光线时机可能影响与近视相关的结果，如眼轴伸长和屈光误差，探索其影响可以补充现有的研究视角。
动物研究表明，不合时宜的光线暴露会破坏内在的生理节律并干扰正常的眼发育。在鸡中，正常的正视化需要规律的光暗周期，每天至少需要4小时的光照和黑暗。短暂的夜间光照暴露已被证明会扰乱昼夜节律，改变眼轴长度，并诱导脉络膜厚度变化，这暗示由异常照明条件引起的昼夜节律紊乱是导致屈光不正的一条途径。
夜间光照暴露是现代生活中常见的干扰因素，可能在人体研究中作为一个补充因素。近期的横断面研究报告称，较高的夜间光照暴露指标与学龄儿童近视患病率增加相关。研究人员甚至提出，“夜间健康光线”环境可能作为近视预防的潜在策略。
动物研究还揭示，光照暴露的效果取决于干预的精确时机和眼睛的基线屈光状态。例如，在鸡模型中，在一天中的不同时间对处于不同FDM状态的眼睛施加短期强光照射，会对眼轴伸长产生不同的影响。对于近视或远视离焦眼，傍晚光照更有效地抑制眼轴伸长，而早晨光照则无效。对于未处理的正常眼，早晨光照会刺激眼轴生长。然而，当与远视离焦结合时，早晨光照表现出更强的抑制作用。另一项比较早晨、中午和傍晚2小时10,000勒克斯窗口期对FDM鸡影响的研究发现，中午暴露对抑制近视最有效。
特定波长的光干预也表现出“时间窗”效应。例如，在一项涉及紫光的小鼠研究中，Jiang等人测试了多个干预时间点，发现抑制近视效果最佳的时期发生在黄昏前后。这些发现表明，光照时机影响眼生长调节的程度。
关于人类光照时机的证据仍需更广泛和更深入的研究。一项研究表明，在健康成人中，通过发光眼镜短期增强早晨光照可导致中心凹下脉络膜厚度增加。另一项近期研究表明，调节睡眠期间和刚醒前的光照强度可能有助于预防近视。总体而言，目前仍然缺乏直接比较不同时间窗光干预效果的随机对照证据。
7. 干预：将机制转化为临床实践
基于光线对近视影响的积极证据，迄今为止已探索或提出了几种基于设备的干预方法。
蓝光疗法已被用于针对视盘区域进行近视治疗。短期蓝光暴露可减缓眼轴伸长，即使在经历远视离焦的眼睛中也是如此。为了更精确的治疗选择，另一项研究将480纳米蓝光对准视盘（对应于人类的生理盲点），以期理想地刺激大多数ipRGCs，从而增加黑视素的激活并增加脉络膜厚度，同时最小化对视杆和视锥细胞的潜在影响。此外，用蓝光刺激视盘可显著减少屈光误差和眼轴生长，尽管该研究仅包括三名正视者和三名近视者。相比之下，另一项研究表明，短期蓝光刺激视盘并未产生预期效果，而刺激中央视网膜区域可暂时增强视网膜神经节细胞活性。这些研究结果表明，在尝试建立新的近视预防疗法时，需要独立重复的结果。一项涉及儿童（6至12岁）使用智能手机VR头显刺激视盘蓝光的临床试验，在治疗12个月后，与对照组相比，未能显示出眼轴长度变化和球镜度数的显著差异。然而，干预组的依从性问题和脱落率较高，这可能影响了结果。
近年来，低强度红光疗法（LLRL）已成为近视控制的潜在治疗选择。初步研究显示出有希望的证据，目前（截至本文发表时）正在进行一项临床试验。在中国儿童LLRL长期疗效研究中，接受2年连续LLRL治疗组的眼轴伸长和球镜度数进展最小。然而，停止治疗后观察到了适度的反弹效应。在儿童LLRL治疗研究中，1个月时观察到脉络膜增厚，并持续长达12个月。与此同时，针对年轻成人的研究显示，短期测量中红光暴露导致脉络膜变薄。在另一项研究中，与年幼参与者相比，年龄较大的儿童在接受LLRL治疗后眼轴生长减慢，但基于年龄的脉络膜厚度无统计学显著差异，这暗示调节LLRL疗法对近视影响的机制可能不涉及脉络膜的直接变化。另一项研究中，每天两次、每次30分钟使用头戴式LLRL发射设备的治疗，在儿童治疗三个月后平均眼轴长度和平均球镜度数进展均减少。即使在儿童中，每天两次、每次仅3分钟的LLRL治疗也被证明可减少眼轴伸长，减少球镜度数漂移，并增加平均脉络膜厚度。在有高度近视家族风险的儿童中，LLRL治疗一年后导致眼轴伸长减少、近视性屈光漂移减少以及近视发病率降低。在患有高度近视（至少一眼≥-4.00 D）的儿童和青少年中，12个月的LLRL治疗显示出显著更强的疗效。同样，在近视-6.00 D或更差的儿童中，LLRL联合单光眼镜治疗12个月后，平均眼轴长度减少，同时所有节段脉络膜厚度增加，部分视网膜区域增厚。与角膜塑形术相比，LLRL在控制眼轴伸长和脉络膜厚度方面表现出略优的疗效。
少数LLRL研究报告了不良事件。在较低关注级别，有治疗后出现短暂头晕的报告，以及因闪光盲或眩光伴余像导致的可逆性视力丧失。眼底照相也显示治疗后双眼黄斑变暗伴自发荧光斑，光学相干断层扫描（OCT）发现双眼椭圆体带破坏和中心凹间区域不连续。如前所述，更严重的并发症如伴有黄斑光感受器和RPE损伤的双侧视力丧失，以及中心凹视锥细胞密度降低也有报告。研究方案经常采用不充分的方法来评估不良事件，引发了安全担忧。
虽然紫光暴露已被提议作为近视预防策略，但仍普遍缺乏使用紫光治疗干预的人体研究。在一项日本双盲随机临床试验中，比较了透紫光眼镜与传统的阻紫光眼镜。结果显示，在两年观察期内，透紫光组的眼轴伸长程度较小。一项试验表明，在8至10岁儿童中，每天佩戴紫光发光眼镜框3小时，持续6个月，可减缓近视进展，减缓眼轴生长，并增厚脉络膜。发射的紫光辐照度等于东京的平均日辐照度水平，被认为总体安全。然而，在其他年龄段未发现统计学显著结果。此外，由于眼镜框还结合了紫光传感器以测量户外光照暴露，因此在比较结果时可以考虑不同的日暴露量。这表明所有参与者每日紫外线暴露时间均少于1小时。因此，随着每日户外时间的增加，不良事件结果是否可能改变仍有待观察。
在考虑光疗时，不仅要考虑光的光谱，还要考虑其强度、模式、时机以及对昼夜节律系统的潜在影响。临床数据中看到的变异也可能部分源于对特定波长敏感性的降低，导致光谱研究结果的差异。还存在显著的解剖变异，可能改变到达视网膜的光强度。同时，还需注意光的透射率随时间变化，因为晶状体随年龄而变化，并且近视眼与正视眼在晶状体参数上存在差异。这在考虑基于光线的治疗，特别是光谱特异性治疗时可能需要考虑。晶状体透射特性与年龄相关的变化可能导致目标波长的透射显著减少，特别是当治疗涉及较 短 波 长 时 。
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