子宫内膜异位症是一种慢性妇科疾病,其特征是子宫内膜样上皮细胞和/或间质细胞在肌层和子宫内膜之外异位存在[1,2]。关于子宫内膜异位症的发病机制存在争议,尽管大多数研究者接受的主要理论是逆向月经,即月经血液中的子宫内膜细胞通过输卵管反流进入腹腔(这些子宫内膜细胞可能在此处植入)[3]。其他可能对子宫内膜异位症发病机制有重要影响的因素包括腹腔功能障碍、子宫内膜疾病和免疫异常[4]。子宫内膜异位症的主要表现是不孕和盆腔疼痛[5]。不孕通常是由于粘连形成和纤维化导致盆腔解剖关系扭曲所致。疼痛的程度主要受子宫内膜异位病灶的位置和深度影响,位于高度神经支配区域的深层病灶与疼痛密切相关。炎症是子宫内膜异位症的另一个典型特征,因为腹腔内异位子宫内膜组织的存在与细胞因子、趋化因子和前列腺素的过度表达有关[6,7]。在异位病灶中积聚的巨噬细胞表达典型的替代激活标志物,这有助于异位病灶的生长并促进其血管生成[8,9]。此外,巨噬细胞的核因子κB(NF-κB)依赖途径也与控制血管生成和组织重塑的响应基因元件的转激活有关[10]。此外,巨噬细胞具有内化和回收来自反流红细胞的铁的能力[11]。事实上,子宫内膜异位症患者的腹腔中的巨噬细胞已知会积累非蛋白质结合的催化铁,这会增加活性氧的产生,从而通过新生血管生成、下层间质组织的暴露、子宫内膜细胞增殖和腹腔损伤促进子宫内膜异位症的进展[12,13]。
子宫内膜异位症治疗的主要目标是恢复正常的解剖结构,消除大部分或所有子宫内膜异位病灶,防止或延缓子宫内膜异位症的进展,然后缓解症状[14]。子宫内膜异位症的传统治疗方法包括手术治疗、药物治疗或两者的结合。手术是子宫内膜异位症诊断和治疗的金标准,因为它允许对切除样本进行组织学评估,以指导术后护理并清除病灶[15]。然而,手术治疗也有一些局限性[16]。首先,形态不典型且体积较小的病灶可能无法被识别,这容易导致高复发率(例如,在12个月时约为7%,24个月时约为16%,50个月时约为26%),最近对105名患者的一项调查证明了这一点[17]。其次,深部浸润性子宫内膜异位症无法通过手术完全切除。第三,手术切除可能会忽略邻近器官(如深层神经、肠道和泌尿道)的受累。子宫内膜异位症的药物治疗也是治疗方法的重要组成部分[18]。传统的药物治疗方法基于阻断下丘脑-垂体-卵巢轴来控制全身激素的变化,从而抑制雌激素的产生,建立一个相对低雌激素的环境以抑制雌激素反应性疾病。口服避孕药、雄激素达那唑、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和孕激素等药物治疗方法通过上述激素调节机制实现有效治疗子宫内膜异位症[19]。然而,这些药物会引起严重的副作用,因为无法控制药物剂量或无法将药物精确递送到子宫内膜异位病灶[20]。例如,达那唑通过抑制黄体生成素的中间峰值发挥作用,但据一项前瞻性研究报道,85%的患者会出现明显的雄激素副作用、动脉血栓形成和肝脏损伤(可能是不可逆且危及生命的)[[21], [22], [23]]。直接给予孕激素会导致恶心、乳房胀痛、暂时性突破性出血和抑郁等副作用,据一项对35名患者的研究报道,约35%的患者会出现这些症状[24,25]。口服避孕药可能导致高血压、恶心、子宫增大和血栓性静脉炎,甚至降低患者的生育能力。因此,迫切需要开发递送平台,以精确地将药物递送到子宫内膜异位病灶,增强药物的治疗效果,防止药物的全身副作用,加速子宫内膜异位症手术后的恢复,并抑制疾病的复发。
生物材料是一种设计用于与生物组织接触的非药物材料,现已成为现代医学的重要组成部分[[26], [27], [28], [29]]。生物材料可以作为生物相容性的人工植入物,与体液、组织和器官相互作用,在体内发挥多种作用,而不会引起不良反应或免疫排斥。各种类型的生物材料提高了检测技术的诊断能力,支持手术干预,并促进药物递送,从而改善患者健康和生活质量[30]。由于生物材料具有可控的药物释放、自愈和可定制性等特点,研究人员将其作为组织支架、植入物和药物递送系统,以实现子宫内膜异位症的满意治疗效果[[31], [32], [33], [34]]。为了全面研究不同生物材料的治疗效果和临床应用潜力,世界子宫内膜异位症研究基金会子宫内膜异位症表型和生物库协调项目总结的细胞和动物模型对于模拟人类子宫内膜异位症病灶是必要的[[35], [36], [37], [38], [39], [40]]。通过这些方法,研究人员可以准确选择具有临床应用价值的生物材料,以满足子宫内膜异位症患者的迫切需求。
在本综述中,我们将介绍关于使用生物材料作为平台实现子宫内膜异位症治疗的代表性研究。在第2节中,我们重点介绍了用于子宫内膜异位症治疗的不同生物材料剂型的特点和优势,以及这些治疗方法所取得的效果(图1)。最后,我们提出了一些当前在该领域的局限性和挑战,并讨论了如何更好地应用生物材料来满足子宫内膜异位症患者的迫切需求。
子宫内膜异位症治疗中的临床需求和生物材料设计标准
子宫内膜异位症的临床管理需要从全身治疗转向利用生物材料平台的精准治疗。这些生物材料的设计必须严格根据子宫内膜异位症患者的具体临床需求(例如预防、病灶生长抑制、免疫调节、疼痛管理、术后护理等)来确定,这些需求对材料特性、停留时间和给药途径提出了独特的限制。
结论、挑战和未来方向
激素药物(如GnRH、孕激素、达那唑等)和非激素药物(如抗血管生成剂、多巴胺激动剂和免疫调节剂)一直是子宫内膜异位症治疗领域的有力武器。然而,激素药物和非激素药物的缺点,如认知/情绪副作用、对异位子宫内膜病灶的靶向性差以及与全身激素相关的不良事件,限制了它们的应用。
作者贡献声明
杨柳:概念构思、调查和撰写-初稿。
田丽楠:概念构思、调查和撰写-初稿。
吴昭雅:撰写-审阅和编辑。
王子曦:撰写-审阅和编辑。
穆罕默德·卡姆兰·汗:撰写-审阅和编辑。
丁瑾:撰写-审阅和编辑。
贾瑞泽:撰写-审阅和编辑。
吴福根:概念构思、资源获取、撰写-审阅和编辑、监督和资金筹集。
作者贡献声明
杨柳:撰写-初稿、调查、概念构思。
田丽楠:撰写-初稿、调查、概念构思。
吴昭雅:撰写-审阅与编辑。
王子曦:撰写-审阅与编辑。
穆罕默德·卡姆兰·汗:撰写-审阅与编辑。
丁瑾:撰写-审阅与编辑。
贾瑞泽:撰写-审阅与编辑。
吴福根:撰写-审阅与编辑、监督、资源获取、概念构思。