旋毛虫（Trichinella spiralis）通过IDO依赖性的色氨酸代谢机制导致CD4+ T细胞功能失衡的机制

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旋毛虫（Trichinella spiralis）通过IDO依赖性的色氨酸代谢机制导致CD4+ T细胞功能失衡的机制

时间：2026年3月21日

来源：International Immunopharmacology

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Trichinella spiralis感染通过上调IDO诱导CD4+ T细胞凋亡和增殖抑制，并激活GCN2/eIF2α通路，同时促进Foxp3+ Treg细胞表达，形成免疫抑制微环境以逃避免疫攻击。

余文豪|袁旭红|李文奇|韩彩霞

中国哈尔滨东北农业大学兽医学院

摘要

旋毛虫（Trichinella spiralis）感染可上调宿主体内的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）。为了评估被旋毛虫感染的CD4⁺ T细胞（辅助T细胞，Th）中的IDO与旋毛虫逃避宿主免疫系统攻击的能力之间的关系，我们研究了旋毛虫感染对小鼠的免疫调节作用，重点探讨了IDO调节CD4⁺ T细胞功能的机制。研究发现，旋毛虫增加了小鼠体内的IDO水平，并上调了白细胞介素10（IL-10）、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）的表达，但降低了CD4⁺/CD3⁺ T细胞的比率。这种效应在1-甲基色氨酸（1-MT）处理后被抑制，表明其依赖于IDO。IDO的高表达通过色氨酸-犬尿氨酸途径导致色氨酸的分解代谢，进而促使通用不可抑制因子2（GCN2）的高表达和真核翻译起始因子2亚基α（eIF2α）的磷酸化。这些变化增加了CD4⁺ T细胞的凋亡率并降低了其增殖能力，这一点通过体外实验得到了证实。此外，旋毛虫诱导的小鼠体内IDO的高表达还上调了CD4⁺CD25⁺ Treg细胞的Foxp3表达，而Treg细胞在免疫调节中起负作用。实验证据表明，旋毛虫感染后小鼠的CD4⁺ T细胞会通过IDO发生凋亡，增殖能力的减弱导致宿主免疫功能失衡，从而有利于旋毛虫的存活并逃避宿主免疫攻击。这些发现为研究旋毛虫的免疫逃逸机制以及预防和治疗旋毛虫感染提供了新的方向和见解。

引言

旋毛虫（Trichinella spiralis）是一种人畜共患病原体，对许多国家的公共卫生和食品安全构成重大威胁[1]。当摄入含有幼虫囊泡的生肉时，旋毛虫可进入宿主的小肠并引发旋毛虫病[2]。旋毛虫的成虫阶段主要分布在宿主的十二指肠和空肠中，而幼虫阶段则以囊泡的形式寄生在宿主的横纹肌中。人类感染通常是由于摄入了含有幼虫囊泡的未煮熟的肉类产品。在胃肠道消化酶的作用下，这些囊泡释放出具有传染性的幼虫，幼虫随后迁移到十二指肠并侵入肠黏膜。感染后48小时内，旋毛虫发育为成虫并完成肠道发育；感染后5-7天，雌性旋毛虫开始产生大量新生幼虫，新生幼虫侵入宿主的横纹肌组织，标志着肌肉阶段的开始[3]，[4]。

旋毛虫在感染期间会引发宿主的免疫反应。在旋毛虫与宿主之间的免疫相互作用中，T淋巴细胞分化为两种主要的效应子亚群：CD8⁺ T细胞（细胞毒性T淋巴细胞，CTLs）和CD4⁺ T细胞（辅助T细胞，Th）[5]，[6]。Th细胞作为免疫反应的核心调节单元，通过细胞因子调节网络和免疫细胞协同作用在抗寄生虫防御中起关键作用。Th细胞可分化为多个亚群：Th1细胞专门清除细胞内病原体，Th2细胞介导体液免疫反应，Th17细胞增强黏膜屏障防御，而调节性T细胞（Tregs）维持免疫稳态。在健康的机体中，Th1/Th2免疫反应是一个动态但稳定的过程[7]，[8]。当旋毛虫肌肉幼虫侵入肠黏膜时，树突状细胞（DCs）释放信号分子如白细胞介素12（IL-12），促使Th0细胞向Th1表型极化，并触发以Th1细胞因子（如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）为主的免疫级联反应。此时，M1巨噬细胞（M1 Mø）和自然杀伤细胞（NK）的激活显著增强，形成有效的细胞内病原体清除机制[9]。随着感染进展到肌肉阶段，免疫反应发生动态变化：Th2型反应通过IL-4/IL-13信号轴占主导地位，而Th1型免疫反应受到抑制[6]，[10]，[11]，[12]。在感染过程中，Th17/Treg免疫反应表现出动态可塑性[13]，[14]。在早期阶段，Th17细胞通过IL-21/IL-22介导的中性粒细胞激活机制建立炎症防御屏障。随着寄生虫发育的进展，寄生虫衍生的免疫调节蛋白促使Th细胞向Treg细胞（调节性T细胞）极化，通过IL-10/转化生长因子-β（TGF-β）信号轴抑制过度炎症。机制上，Treg细胞通过细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）介导的共刺激信号阻断抑制Th1反应，并与Th2细胞协同作用调节B细胞分化并抑制抗体产生，形成免疫抑制网络。在Treg亚群中[10]，[15]，[16]，[17]，Foxp3⁺CD4⁺CD25⁺ Treg细胞（关键表面标记物）通过这些协调机制在维持免疫稳态中起核心作用[18]，[19]。总之，Th细胞亚群（Th1/Th2和Th17/Treg）的动态失衡构成了旋毛虫感染期间寄生虫免疫逃逸策略的核心机制。

Th细胞亚群的动态失衡与色氨酸（Trp）代谢密切相关。色氨酸是一种必需氨基酸，在维持细胞功能（尤其是T细胞的功能）中起着关键作用。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是一种单体蛋白酶，在树突状细胞和巨噬细胞中高度上调。它是色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的限速酶，负责降低体内色氨酸的水平[20]，该途径参与了体内90%以上的色氨酸代谢[21]，[22]，[23]。在基础生理条件下，IDO的表达受到严格调控；然而，在IFN-γ和IL-27等促炎介质的刺激下，其表达显著上调。作为免疫代谢调节的关键酶，IDO介导的色氨酸代谢参与了多种病理生理过程，包括肿瘤免疫逃逸、母体-胎儿耐受性和移植排斥[24]。IDO通过两种相互关联的机制发挥作用：它通过色氨酸耗竭触发整合应激反应（ISR），并通过积累代谢中间产物重塑免疫微环境[25]，[26]。在肿瘤免疫微环境中，IDO驱动的色氨酸分解代谢激活GCN2激酶/eIF2α磷酸化级联反应，导致T细胞蛋白质合成受损和G1期细胞周期停滞[27]。T细胞增殖能力的下降甚至凋亡会破坏T细胞的免疫功能[25]，[26]。此外，色氨酸代谢物如3-羟基安息香酸（3-HAA）和3-羟基犬尿氨酸（3-HK）[28]也有类似效应，其中CD4⁺ T细胞对这些变化最为敏感[29]。IDO与Tregs之间存在相互调节关系。具体来说，IDO介导的色氨酸分解代谢产生犬尿氨酸，这些犬尿氨酸通过芳基烃受体（AhR）信号轴促使CD4⁺ T细胞向CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ Treg表型极化，同时抑制Th17细胞的分化。相反，Tregs分泌细胞因子如IFN-γ来上调树突状细胞、巨噬细胞或肿瘤细胞中的IDO表达，从而建立“Treg-IDO-Treg”代谢-免疫正反馈循环，维持免疫抑制微环境[30]。有研究表明，1-甲基色氨酸（1-MT）可以抑制IDO[23]，而旋毛虫可以通过增加IDO的表达促进免疫耐受。旋毛虫在治疗许多自身免疫性疾病中起着关键作用[29]，[31]，[32]，表明其在这一方面的巨大潜力。

在本研究中，我们调查了小鼠感染旋毛虫后IDO和炎症因子的表达、色氨酸和犬尿氨酸的浓度、CD4⁺ T细胞的凋亡和增殖以及CD4⁺ CD25⁺ Treg细胞中的Foxp3表达。分离并纯化了CD4⁺ T细胞用于体外培养，以进一步研究色氨酸缺乏及其代谢物对CD4⁺ T细胞凋亡和增殖的影响。通过研究旋毛虫的免疫逃逸机制，期望能够揭示这种寄生虫如何逃避宿主免疫反应，并为开发针对旋毛虫病的靶向治疗提供理论基础。

动物和寄生虫

本实验使用了6-8周大的雌性昆明鼠（n = 274）（辽宁长盛生物技术有限公司，许可证号SCXK (Liaoning) 2020–0001）。实验在适应性喂养一周后进行。

实验使用的寄生虫为旋毛虫（Trichinella spiralis（分离代码：ISS3；原始宿主：波兰家猪）。旋毛虫菌株由东北农业大学兽医学院寄生虫学系保存。

确定小鼠旋毛虫感染天数

为了确定旋毛虫是否能在小鼠体内刺激IDO的高表达，通过Western blotting检测了IDO蛋白的水平。感染旋毛虫第10天时，IDO的表达显著增加（P < 0.05）（图1A和B）。当旋毛虫感染时间为10-35天时，IDO的表达随着感染时间的延长而增加。感染35天和40天后，小鼠体内的IDO蛋白水平没有显著差异（P > 0.05）。