综述：烟酰胺单核苷酸递送系统的最新进展

NMN药物递送系统研究综述：本文系统综述了基于聚合物、无机纳米颗粒、脂质体、3D打印微针及蛋白质载体的NMN递送技术，重点分析其提升NMN稳定性、靶向性及生物利用度的机制，涵盖缓释策略、跨皮递送优化及临床转化挑战。

Nazanin Amiryaghoubi | Beom Soo Kim

化学工程系，忠北国立大学，忠清北道清州，28644，韩国

摘要

烟酰胺单核苷酸（NMN）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的直接前体，而NAD⁺是线粒体呼吸和能量代谢所必需的辅酶。最近在NMN药物递送系统方面的发展主要集中在提高其稳定性、生物利用度、持续释放、改善体内分布以及提高溶解度等方面，这些进展主要利用了纳米技术，包括无机纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、脂质体、3D微针、蛋白质和细菌药物递送系统，这些方法可以防止NMN降解并增强其在特定组织（如大脑和肝脏）中的吸收，从而提高NAD⁺的水平。纳米技术将纳米级材料视为载体，能够包裹、保存并运输治疗药物到目标细胞或器官。本文综述了NMN药物递送系统的最新进展，包括开发了多种用于主动靶向、控制药物释放和改善生物利用度的纳米载体。

引言

通过整合先进的纳米技术方法，药物递送领域取得了显著进展，这些方法显著提高了治疗效果、实现了药物的控制释放和靶向递送[1]、[2]。现代递送平台——包括聚合物纳米颗粒、基于脂质的囊泡、微针系统和无机纳米载体——已经发展起来，以解决传统制剂的关键问题，例如稳定性差、降解速度快、渗透性有限以及分布不均等问题[3]、[4]。这些技术支持增强药物保护、调节和持续释放、提高组织渗透性以及实现靶向治疗作用[5]、[6]。对于那些具有物理化学不稳定性或膜渗透性有限的生物活性分子而言，这些进展尤为重要[1]、[7]。在这种情况下，调整递送策略对于提高烟酰胺单核苷酸（NMN）的治疗潜力是必要的[8]。NMN是一种动态核苷酸，可以在细胞中自然产生，并存在于多种植物和动物中[9]、[10]、[11]、[12]、[13]。它有两种异构形式，α和β，其中β异构体是NMN的生物活性形式[14]。NMN已被证明能够缓解与年龄相关的病理状况、代谢功能障碍和神经退行性疾病[15]、[16]、[17]、[18]。据报道，补充NMN可以增强血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）的表达，以及其他与肌肉重塑相关的基因[19]。NMN是一种由烟酰胺（NAM）、核糖和磷酸基团组成的核苷酸，在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺的生成中起着重要作用[20]。研究结果表明，NMN的细胞内化可以增加NAD⁺的水平，NAD⁺是一种普遍存在的细胞电子载体，参与维持细胞稳态并影响受损细胞的修复[21]。NAD⁺是细胞能量代谢中的重要元素，参与许多酶促过程，包括糖酵解和DNA修复[22]。最近的研究表明，NAD⁺水平低与多种疾病有关，如代谢性和神经退行性疾病[23]。而NAD⁺水平升高则与多种健康益处相关，尤其是在延缓与年龄相关的疾病（如阿尔茨海默病、糖尿病和肥胖症）方面[11]。NMN是生物医学、医疗保健和食品科学领域的研究热点[24]。氧化应激在糖尿病伤口愈合中起着重要作用，因此，由于其抗氧化特性，NMN有望促进并加速伤口愈合[25]。然而，NMN作为一种药物剂型，受到其内在化学不稳定性和递送调节效率低下的限制[26]。尽管人们对NMN的兴趣持续增长，但在其生物利用度、物理化学完整性和在目标部位的有效积累方面仍存在重大挑战[27]。目前可用的口服NMN制剂的一个主要局限性是它们在胃肠道和肝脏中的首过代谢，这会导致NMN在进入全身循环之前被转化为NAM。因此，通过开发用于经皮递送的脂质体制剂可以改善NMN的不稳定性，从而优化其全身给药[15]。有效的NMN经皮递送需要穿透角质层并进入真皮层。由于NMN具有高亲水性，它难以穿透角质层和表皮层进入真皮基质。因此，将NMN封装在磷脂双层中可以克服这一挑战[28]。尽管已有几篇综述文章讨论了NAD⁺的代谢、NMN的生物功能以及NAD⁺前体在衰老和代谢性疾病中的治疗潜力，但大多数研究主要集中在分子机制和临床意义上，而对NMN本身所面临的药物学挑战（如化学不稳定性、快速降解、生物利用度有限以及在目标部位的积累不足）关注较少。本文全面概述了工程化的NMN递送系统，并根据材料类型和递送策略对其进行分类，包括聚合物、无机材料、3D打印微针、脂质体和蛋白质衍生物载体，以提高其稳定性和治疗效果。本文回顾的文献涵盖了2020年至2025年间发表的研究，包括体外、体内和早期转化研究，这些研究涉及NMN的制剂设计、稳定性优化、药代动力学改进和调控释放性能。通过结合药物技术和治疗考虑，本文提供了一种以递送为导向的转化视角，区别于以往主要关注NAD⁺代谢和抗衰老过程的研究。

部分摘录

基于聚合物载体的NMN递送系统

聚合物纳米颗粒是提高药物生物利用度和实现靶向递送的重要工具。由天然和合成聚合物制成的聚合物药物递送平台在制药行业中迅速兴起[29]、[30]、[31]、[32]。对于那些溶解度低、化学稳定性差、代谢速度快和半衰期短的 therapeutic agents 来说，可生物降解的聚合物是特别有前景的纳米载体。

基于无机载体的NMN药物递送系统

化合物Ca₁₀​(PO₄​)₆​(OH)₂（即羟基磷灰石，HAP）是人体骨骼和牙齿中的主要无机矿物。它是一种天然存在的矿物，赋予骨组织强度和硬度。HAP具有微孔纳米结构、生物相容性和可生物降解性，是多种药物的潜在递送载体，包括蛋白质和核酸大分子[67]、[68]、[69]。

基于脂质体载体的NMN药物递送系统

脂质体是一种纳米级的球形囊泡，由磷脂双层组成，可以包裹药物、治疗剂或其他生物活性分子[71]、[72]、[73]、[74]。磷脂是两亲性脂质分子，具有极性亲水头部和非极性碳氢链尾部[75]。在单层结构中，脂质体由单一连续的磷脂双层构成；多层结构则呈现出类似洋葱的形态，因为存在多个同心层

基于transethosome载体的NMN药物递送系统

Transethosomes是一种基于脂质的纳米囊泡递送系统，专门设计用于改善药物通过角质层的渗透[83]、[84]。Transethosomes 是弹性可变形的囊泡，由于其独特的结构（包含磷脂、乙醇和其他添加剂），能够穿过角质层的狭窄脂质通道，实现非侵入性的经皮药物递送[85]、[86]、[87]。

基于3D打印微针系统的NMN药物递送系统

3D打印是一种通过数字计算机辅助设计（CAD）逐层构建物理对象的现代制造技术，也称为增材制造（AM）。该技术能够以高精度生成复杂结构，并具有较高的药物装载能力。这些特性使其非常适合用于制造医疗设备，有效克服传统给药方式的限制[92]、[93]。

基于蛋白质载体的NMN药物递送系统

基于蛋白质的NMN递送系统利用生物相容性蛋白质（如卵白蛋白）来创建一个稳定的平台，用于包裹活性化合物，从而提高其稳定性并增强其口服生物利用度[96]。Sun等人[97]使用蛋白质-海洋多糖系统设计了NMN纳米颗粒，以增强D-半乳糖诱导衰老的小鼠体内的NAD⁺水平。装载了NMN的卵白蛋白和岩藻多糖纳米颗粒（OFNPs）被制备出来

NMN药物递送系统的生物相容性和长期代谢命运

大多数基于生物材料的药物递送系统表现出良好的生物相容性，且副作用可以忽略不计，同时能够保持NMN的治疗效果。NMN药物递送系统的生物相容性体现在它们能够与生物系统相互作用，而不会引起不可耐受的局部或全身不良反应，例如炎症、毒性或免疫反应。基于纳米颗粒的递送系统（如脂质体或PDA平台）已经显示出良好的效果

NMN递送系统的转化挑战和临床前景

尽管NMN递送平台的临床前结果令人鼓舞，但其临床转化仍处于早期阶段。要将创新的NMN制剂推向标准化治疗应用，还需要解决各种关键挑战[6]、[115]。首先，为了确保工业级的一致性，必须通过精确控制多分散性、表面化学性质和装载能力来制造纳米递送系统，从而减少批次间的差异

结论与未来展望

最近在NMN递送系统方面的进展主要集中在克服其化学不稳定性和低生物利用度问题上。研究人员研究了多种创新载体和生产技术，以提高NMN的治疗效果。聚合物载体系统利用聚合物来包裹和保护NMN，实现可控释放和增强靶向性。无机载体（如HAP）可以防止NMN降解，并确保其在目标部位的更有效积累

CRediT作者贡献声明

Beom Soo Kim：撰写——审稿与编辑、可视化、验证、监督、方法学、概念化。Nazanin Amiryaghoubi：撰写——初稿、方法学、概念化

伦理批准和参与同意

无需伦理批准。

出版同意

图1、图2、图3和图4已获得许可使用。

利益冲突

不存在需要声明的利益冲突。

数据可用性声明

本文所述研究未使用任何数据。

资助

本研究得到了韩国国家研究基金会（RS-2025-00514181）的支持。

利益冲突声明

☒ 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。